Biosimilars

Definitie van een biosimilar

Een biosimilar is een biologisch geneesmiddel dat gelijkwaardig is aan een referentiegeneesmiddel dat geregistreerd is binnen de Europese Gemeenschap. Vergelijkend onderzoek is noodzakelijk om aan te tonen dat het product gelijkwaardig is in termen van kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid aan het gekozen referentieproduct in de Europese Gemeenschap. De EU wetgeving voorziet hiertoe sinds 2006 een legaal kader. Het concept en de methodologie van het vergelijkend onderzoek worden verder uitgewerkt in de richtsnoeren van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMA). Deze richtsnoeren omvatten algemene en meer gerichte aanbevelingen, rekening houdend met de eigenschappen van het betrokken biologisch geneesmiddel (zie ref. EMA richtsnoeren en Q&A-document). Voor biosimilars zijn minder (niet-)klinische gegevens (modules 4 en 5) nodig dan hetgeen nodig was voor het originele referentieproduct. De vereisten met betrekking tot administratieve (module 1), technische (module 2) en chemisch-biologische-farmaceutische (module 3) gegevens zijn identiek aan deze voor het biologisch referentiegeneesmiddel.

Waarom een specifieke benadering voor biosimilars

Bio(techno)logische geneesmiddelen worden bereid door gebruik te maken van levende, biologische systemen. Inherent aan de aard van biologische producten en hun productieproces is de heterogeniteit. Bovendien is het proces (en dus het eindproduct) erg gevoelig aan wijzigingen in het productieproces (bereiding, zuivering, formulering, …). Twee onafhankelijk ontwikkelde productieprocessen voor eenzelfde biologisch geneesmiddel kunnen dus leiden tot gelijkwaardige, maar nooit tot identieke geneesmiddelen. Een biosimilar zal dus nagenoeg steeds verschillen vertonen ten opzichte van het referentiegeneesmiddel.

Daarom moeten gedetailleerde studies uitgevoerd worden waarbij de twee geneesmiddelen vergeleken worden. Deze studies omvatten een stapsgewijs proces, waarbij eerst de chemisch-farmaceutische kwaliteit wordt vergeleken. Wanneer deze voldoende vergelijkbaar geacht wordt, worden nadien ook studies uitgevoerd om de veiligheid en de doeltreffendheid te vergelijken. Het aantal en de grootte van deze studies zijn kleiner dan deze van het referentiegeneesmiddel en moeten op eerder korte termijn (zie verder) aantonen dat er wat de veiligheid en de werkzaamheid betreft geen significante verschillen bestaan tussen de biosimilars en het referentiegeneesmiddel.

Biosimilars en geneesmiddelenbewaking

Zoals dit het geval is voor alle bio(techno)logische geneesmiddelen, kunnen ook biosimilars immunogeen zijn, en dit kan een impact hebben op de veiligheid en de doeltreffendheid van het product. Het is echter moeilijk, zoniet onmogelijk om de potentiële immunogeniciteit te voorspellen op basis van niet-klinische studies. Deze relatief zeldzame, maar ernstige bijwerkingen kunnen bovendien vaak pas gedetecteerd worden in een grotere patiëntenpopulatie en na langer gebruik.  Extrapolatie op basis van de gegevens van het referentiegeneesmiddel is uiteraard ook niet mogelijk. Voor biosimilars vraagt het EMA gewoonlijk 1-jaar immunogeniciteitsgegevens vóór registratie van de biosimilar. De veiligheid van alle geneesmiddelen, waaronder biosimilars, wordt ook gecontroleerd nadat de vergunning is verleend.

Voor elk bio(techno)logisch geneesmiddel, inclusief biosimilars, wordt er een Risicobeheersplan (of Risk Management Plan, RMP) uitgewerkt en een adequaat farmacovigilantie-systeem opgezet waardoor er een blijvend toezicht op de veiligheid van het geneesmiddel wordt uitgeoefend nadat het in de handel wordt gebracht. Het Risicobeheersplan wordt ingediend en goedgekeurd op Europees niveau. Eventueel bijkomende risicobeperkende activiteiten worden nationaal behandeld.

De EMA richtsnoeren vermelden eveneens dat de identificatie van bio(techno)logische geneesmiddelen zeer belangrijk is.

Andere bijzonderheden

Er kunnen verschillende biosimilars bestaan van eenzelfde referentiegeneesmiddel (zie verder). Gezien verschillende biosimilars van eenzelfde referentiegeneesmiddel elk volledig afzonderlijk vergeleken worden met het referentiegeneesmiddel is er geen informatie over de vergelijkbaarheid tussen deze biosimilars onderling.

Biologische geneesmiddelen met eenzelfde actief bestanddeel, inclusief biosimilars, zijn omwille van hun complexiteit, niet per definitie onderling uitwisselbaar. Het is de aanbeveling van het FAGG om de biologische geneesmiddelen uit te sluiten van voorschrijven op stofnaam (zie ref. VOS). Indien de voorschrijvende arts beslist om over te schakelen (origineel/biosimilar; biosimilar/origineel of biosimilar/biosimilar, in deze context ook vaak switchen genoemd) dan dient dit met de nodige opvolging te gebeuren en dient de wijziging nauwkeurig genoteerd te worden. Substitutie (overschakelen van een specialiteit op voorschrift naar een andere specialiteit door de apotheker, zonder consultatie van de behandelende arts) is in België niet toegestaan.

Hoeveel en welke biosimilars kregen een vergunning voor het in de handel brengen in Europa (status 2010)

• somatropine – Genotropin : Omnitrope (Sandoz), 2006
• somatropine – Humatrope : Valtropin (Biopartners), 2006
• epoétine alpha – Eprex :

- Binocrit (Sandoz), 2007 
- Epoetin alfa Hexal (Hexal), 2007 
- Abseamed (Medice Arzneimittel Pütter GmbH&Co.), 2007 

• epoétine zêta – Eprex :

- Silapo (Stada Arzneimittel), 2007 
- Retacrit (Hospira), 2007

• filgrastime – Neupogen : 

- Biograstim (CT Arzneimittel GmbH), 2008 
- Filgrastim Ratiopharm (Ratiopharm), 2008 
- Ratiograstim (Ratiopharm), 2008 
- Tevagrastim (Teva Generics GmbH), 2008 
- Zarzio (Sandoz), 2009 
- Filgrastim Hexal (Hexal), 2009 
- Nivestim (Hospira), 2010

De wetenschappelijke discussie voor elk geneesmiddel geregistreerd volgens de centrale procedure, is publiek beschikbaar onder de vorm van een Europees publiek evaluatierapport (zie ref. EMA website). Het is ook mogelijk biosimilars te registreren via andere registratieprocedures (nationaal, wederzijdse erkenning, gedecentraliseerd) wanneer het een biologisch geneesmiddel betreft dat niet verplicht de centrale procedure dient te volgen.

Zie het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (www.bcfi.be) voor informatie betreffende de gecommercialiseerde biosimilars in België.

Lijst (PDF, 50.31 Kb) van de biologische geneesmiddelen op de markt in België (update: January 2012). 

Referenties

- Richtsnoeren van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMA) ► Home ► Regulatory ► Human medicines ► Scientific guidelines ► Multidisciplinary ► Biosimilar

- “Questions and Answers on biosimilar medicines (PDF, 27.52 Kb) (similar biological medicinalproducts), EMEA/74562/2006 Rev. 1, 22 October 2008

- European Public Assessment report (EPAR) http://www.ema.europa.eu ► Find Medicine ► Human medicines ► European Public Assessment Reports

- Voorschrijven op stofnaam (VOS), (PDF, 151.82 Kb) Voorstellen voor de praktische toepassing in de medische praktijk in in het elektronisch medisch dossier (10 maart 2010).