Ketoconazol bevattende geneesmiddelen voor oraal gebruik: aanbeveling tot schorsing van hun VHB

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft de schorsing aanbevolen van de vergunning voor het in de handel brengen (VHB) van ketoconazol bevattende geneesmiddelen voor oraal gebruik. Volgend op de evaluatie van de tot nu beschikbare gegevens, blijkt dat de voordelen van ketoconazol, via orale weg toegediend voor de behandeling van schimmelinfecties, niet opwegen tegen het risico op leverschade. In België is ketoconazol voor oraal gebruik gecommercialiseerd onder de naam Nizoral.

Het Comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft de schorsing aanbevolen van alle vergunningen voor het in de handel brengen (VHB) van ketoconazol bevattende geneesmiddelen voor oraal gebruik in heel de Europese Unie. Het CHMP is van mening dat het risico op leverschade groter is dan de voordelen van ketoconazol  voor de behandeling van schimmelinfecties.

Patiënten die momenteel ketoconazol voor oraal gebruik voor schimmelinfecties nemen moeten  een niet-dringende afspraak met hun arts maken om geschikte alternatieve behandelingen te bespreken. Artsen mogen niet langer ketoconazol voor oraal gebruik  voorschrijven en moeten andere opties voor de behandeling van hun patiënten overwegen.

De EU-brede herziening van ketoconazol voor oraal gebruik volgt op de schorsing van de VHB van ketoconazol bevattende geneesmiddelen in Frankrijk. Het Franse geneesmiddelenagentschap (ANSM:  Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)  is van mening dat de baten-risicoverhouding van ketoconazol voor oraal gebruik negatief is vanwege een hoog risico  op leverbeschadiging geassocieerd met dit geneesmiddel  en rekening houdend met de huidige  beschikbare alternatieve behandelingen, die als veiliger worden beschouwd. Wanneer een lidstaat  actie onderneemt om een geneesmiddel dat vergund is  in meer dan één land te schorsen, vereist de Europese wetgeving een gecoördineerde Europese aanpak.

Na beoordeling van de beschikbare gegevens over het risico met ketoconazol voor oraal gebruik, concludeerde het CHMP dat, hoewel leverbeschadigingen zoals hepatitis een bekende bijwerking  zijn van geneesmiddelen tegen schimmels, de incidentie en de ernst van leverbeschadiging met ketoconazol voor oraal gebruik hoger waren dan bij andere antimycotica . Het CHMP merkte op dat de gemelde  leverbeschadigingen kort na het opstarten van de behandeling met de aanbevolen dosis optraden, en het niet mogelijk is om maatregelen te identificeren om deze risico’s te verminderen. Het CHMP benadrukte ook dat het klinische voordeel van ketoconazol voor oraal gebruik onzeker is. Bovendien zijn de gegevens over de effectiviteit ervan beperkt en voldoen ze niet aan de huidige normen. Tenslotte zijn er alternatieve behandelingen beschikbaar.

Rekening houdend met de verhoogde mate van leverbeschadiging en de beschikbaarheid van alternatieve antimycotischee behandelingen, is het CHMP van mening dat de voordelen niet opwegen tegen de risico's. Topische formuleringen van ketoconazol (zoals crèmes, zalven en shampoos) kunnen verder worden gebruikt aangezien de door het lichaam geabsorbeerde hoeveelheid ketoconazol laag is bij deze formuleringen.
Het CHMP-advies zal worden overgemaakt aan de Europese Commissie die een wettelijk bindend besluit zal nemen.

Het EMA is zich ervan bewust dat ketoconazol off-label wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met het syndroom van Cushing. Om ervoor te zorgen dat deze patiënten niet zonder behandeling komen te vallen, kunnen de bevoegde nationale autoriteiten deze geneesmiddelen beschikbaar maken onder gecontroleerde omstandigheden.


Informatie voor de patiënten

• Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de schorsing  aanbevolen van de vergunning voor het in de handel brengen van ketoconazol bevattende geneesmiddelen voor oraal gebruik (via de mond) volgend op een herziening van de gegevens die een hogere levertoxiciteit aantoonden met dit geneesmiddel in vergelijking met andere antimycotica.

• Als u momenteel een ketoconazol bevattend geneesmiddel voor oraal gebruik voor een schimmelinfectie neemt, dient u bij een routine-afspraak met uw arts te praten om geschikte alternatieve behandelingen te overwegen.

• Als u topische formuleringen op basis van ketoconazol neemt (zoals crème, zalf en shampoo), kunt u uw behandeling voortzetten, aangezien de hoeveelheid van het door het lichaam geabsorbeerde ketoconazol zeer laag is met deze formuleringen.

• Als u vragen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts of apotheker.


Informatie voor de gezondheidszorgbeoefenaars

Gezondheidszorgbeoefenaars moeten volgende aanbevelingen volgen:

• Gezien ketoconazol voor oraal gebruik niet langer wordt aanbevolen, dienen artsen patiënten die worden behandeld met dit geneesmiddel tegen schimmelinfecties opnieuw te beoordelen, met als doel de behandeling te beëindigen of een geschikte alternatieve behandeling te kiezen.

• Topische ketoconazol formuleringen hebben een zeer lage systemische absorptie en deze kunnen verder gebruikt worden zoals momenteel goedgekeurd.

• Apothekers moeten patiënten die in het bezit zijn van een voorschrift voor een ketoconazol bevattend geneesmiddel voor oraal gebruik  voor een  schimmelinfectie doorverwijzen naar hun behandelende arts.

De aanbevelingen van het EMA zijn gebaseerd op een herziening door het CHMP, die de beschikbare gegevens heeft bestudeerd over de voordelen van ketoconazol voor oraal gebruik en het risico op hepatotoxiciteit uit de pre-klinische en klinische studies, post-marketing spontane case rapporten, epidemiologische studies en uit de wetenschappelijke literatuur. Het CHMP heeft ook adviezen gevraagd aan een groep deskundigen voor de behandeling van infecties.

• Hoewel de kans op levertoxiciteit  een gekend klasse-effect  is voor azole antimycotica , blijkt uit de geëvalueerde gegevens dat de incidentie en de ernst van hepatotoxiciteit  hoger is met ketoconazol dan met andere antimycotica¹. Gerapporteerde gevallen van hepatotoxiciteit omvatten hepatitis, cirrose en leverfalen met fatale afloop of waarbij een levertransplantatie noodzakelijk was.

• Het begin van hepatotoxiciteit manifesteerde zich in het algemeen tussen  1 en 6 maanden na het opstarten van de behandeling maar is ook gemeld binnen de maand na het opstarten van de behandeling, en bij de aanbevolen dagelijkse dosis van 200 mg.

• Studies betreffende de werkzaamheid van ketoconazol voor oraal gebruik zijn beperkt en zijn niet uitgevoerd  volgens de meest recent overeengekomen richtsnoeren². De gegevens zijn ook onvoldoende om de werkzaamheid van ketoconazol te ondersteunen wanneer andere behandelingen hebben gefaald of niet werden verdragen, of resistentie gedetecteerd werd.

• De voorgestelde risicobeperkende maatregelen, zoals de beperking van de behandelingsduur of het limiteren van het gebruik tot patiënten die refractair of intolerant zijn voor alternatieve behandelingen en tot artsen met ervaring in behandeling van zeldzame schimmelinfecties, werden als onvoldoende beschouwd om het risico op hepatotoxiciteit tot een aanvaardbaar niveau terug te dringen.


Referenties
1. Garcia Rodriguez et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(6):847-852.
2. Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents for the treatment and prophylaxis of invasive fungal disease CHMP/EWP/1343/01 Rev. 1, Apr 2010.

Meer over het geneesmiddel

Ketoconazol is een antimycotisch geneesmiddel gebruikt om infecties veroorzaakt door dermatofyten (schimmels) en gisten te behandelen. Ketoconazol voor oraal gebruik (via de mond) is toegelaten in de EU sinds 1980, en is later onder topische(op de huid) formuleringen, zoals crèmes, zalven en shampoos, beschikbaar gekomen.
Orale formuleringen van ketoconazol zijn vergund in de EU via nationale procedures, en zijn verkrijgbaar in verschillende EU-lidstaten onder verschillende merknamen.

In België is ketoconazol voor oraal gebruik gecommercialiseerd onder de naam Nizoral.


Meer over de procedure

De herziening van orale ketoconazol werd gestart in juli 2011 op verzoek van Frankrijk, volgens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG. In juni 2011 heeft het ANSM geconcludeerd dat de baten-risicoverhouding van ketoconazol voor oraal gebruik negatief was en schorste de bestaande VHB in Frankrijk. Bijgevolg vroeg het ANSM aan het EMA om een volledige herziening van de baten-risicoverhouding van ketoconazol bevattende geneesmiddelen  voor oraal gebruik uit te voeren en om een advies te geven over de vraag of hun VHB moet worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of in de hele EU ingetrokken worden.
De herziening van ketoconazol voor oraal gebruik is uitgevoerd door de CHMP van het EMA dat verantwoordelijk is voor alle vragen met betrekking tot geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
Het advies van het CHMP zal worden verzonden naar de Europese Commissie, die een definitief juridisch bindende beslissing zal nemen.
Om de schorsing op te heffen zal de VHB-houder van ketoconazol voor oraal gebruik overtuigende gegevens moeten bezorgen van een groep patiënten bij wie  de voordelen van het geneesmiddel opwegen tegen de risico's.

Meer informatie vindt u op de website van het EMA.

Contact: vig@fagg.be

Laatste update op
07/08/2013