Metoclopramide bevattende geneesmiddelen: nieuwe aanbevelingen

Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het Europees Geneesmiddelenbureau beveelt veranderingen aan in het gebruik van metoclopramide bevattende geneesmiddelen, met name een verlaging van de dosis en de behandelingsduur om de bekende risico’s op potentieel ernstige neurologische bijwerkingen te minimaliseren.  In België zijn volgende metoclopramide bevattende  geneesmiddelen vergund en gecommercialiseerd: PRIMPERAN, DIBERTIL, METOCLOPRAMIDE COX, METOCLOPRAMIDE EG, MIGPRIV

Metoclopramide bevattende geneesmiddelen zijn onafhankelijk vergund in elke lidstaat van de Europese Unie (EU) met verschillende indicaties zoals misselijkheid en braken van diverse oorsprong (bijvoorbeeld na een behandeling met chemotherapie of radiotherapie, na een chirurgische ingreep, of geassocieerd met migraine) en  gastro-intestinale motiliteit aandoeningen (situaties waarin de normale doorgang van voedsel door de darmen wordt vertraagd).

De herziening van metoclopramide werd uitgevoerd op verzoek van het Franse geneesmiddelenagentschap  (ANSM: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé), naar aanleiding van de aanhoudende bezorgdheid over de bijwerkingen de effectiviteit. Het ANSM vroeg het CHMP om de baten-risicoverhouding van metoclopramide bevattende geneesmiddelen te herzien in alle leeftijdsgroepen en om gestandaardiseerde indicaties in de hele EU aan te bevelen. De evaluatie bevestigde de bekende risico's van neurologische effecten zoals kortdurende  extrapiramidale stoornissen, aandoeningen geassocieerd met onwillekeurige bewegingsstoornissen die spierspasmen kunnen omvatten (vaak ter hoogte van het hoofd en de nek) en tardieve dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen zoals grimassen en spiertrekkingen ). Het risico op acute (korte termijn) neurologische effecten bij kinderen is hoger. Tardieve dyskinesie  wordt vaker gemeld bij ouderen, en het risico neemt toe bij hoge dosissen of bij langdurige behandeling. Het is duidelijk dat deze risico's opwegen tegen de voordelen van metoclopramide bij aandoeningen waarvoor een langdurige behandeling nodig is . Er werden zeer zeldzame gevallen van ernstige effecten op het hart of  de bloedsomloop, in het bijzonder na  injectie van het geneesmiddel, waargenomen.

Het CHMP heeft de volgende aanbevelingen geformuleerd:

-  metoclopramide mag alleen worden voorgeschreven voor een gebruik gedurende een korte termijn (tot 5 dagen);

- het mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar oud;

- bij kinderen ouder dan 1 jaar mag het alleen gebruikt worden als een tweede keuze behandeling (nadat men andere behandelingen heeft overwogen of geprobeerd) voor de preventie van misselijkheid en overgeven na chemotherapie en voor de behandeling van post-operatieve misselijkheid en braken;

-bij volwassenen kan metoclopramide worden gebruikt voor de preventie en behandeling van misselijkheid en braken vooral na chemotherapie, radiotherapie of na een chirurgische ingreep en in het kader van migraine;

- de maximaal aanbevolen dosis bij volwassenen en bij kinderen moet  beperkt worden en formulaties met hogere doseringen moeten uit de handel genomen worden.

Gedetailleerde aanbevelingen voor patiënten en gezondheidszorgbeoefenaars worden hieronder beschreven.

Het advies van het CHMP zal worden overgemaakt aan de Europese Commissie voor de goedkeuring van een wettelijk bindend besluit in de hele EU.



Informatie voor de patiënten

• Metoclopramide wordt gebruikt om misselijkheid en braken, in het kader van  een anti-kanker behandeling , bestraling, chirurgische ingreep, of een aanval van migraine, te voorkomen of te behandelen. Het wordt toegediend via injectie, via de mond, of als zetpillen.

• Van metoclopramide is bekend dat het soms kan leiden tot korte-termijn bijwerkingen op het zenuwstelsel die tot onbedoelde bewegingen zoals samentrekkingen en nerveuze tics kunnen leiden. Ze komen vaker voor bij kinderen en jongeren, evenals bij hoge dosissen. Andere neurologische bijwerkingen kunnen optreden wanneer metoclopramide gedurende langere tijd wordt gebruikt. Ze komen vaker voor bij ouderen.

• Het gebruik bij kinderen is nu beperkt tot de preventie van misselijkheid en braken die optreden tijdens de dagen volgend op een anti-kanker behandeling , of na een chirurgische ingreep, en alleen wanneer andere behandelingen geen therapeutisch effect hadden of niet kunnen worden gebruikt.

• Metoclopramide mag niet meer worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar oud.

• Voor zowel volwassenen als kinderen, mag de behandeling met metoclopramide niet worden voortgezet gedurende meer dan 5 dagen.

• De maximale aanbevolen dosis bij volwassenen is 30 mg per dag. Sommige hoger gedoseerde formuleringen zullen van de markt genomen worden.

• In geval van langdurige behandeling wegen de voordelen van dit geneesmiddel niet op tegen de risico’s op bijwerkingen. Daarom mag het niet meer worden gebruikt om aandoeningen zoals indigestie, brandend maagzuur en zure reflux, of chronische (langdurige) aandoeningen te behandelen.

• Als u metoclopramide neemt (vooral voor langdurige behandeling) moet u uw behandeling laten herbeoordelen door uw arts tijdens uw volgende routineafspraak. In sommige gevallen kan een andere behandeling worden aanbevolen.

• Als u vragen hebt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

 

Informatie voor gezondheidszorgbeoefenaars

• Om het risico op  neurologische en andere bijwerkingen te minimaliseren mag  metoclopramide  alleen worden voorgeschreven voor kortdurend gebruik (tot 5 dagen). Het mag niet langer worden gebruikt bij chronische aandoeningen zoals gastroparese, dyspepsie en gastro-oesofageale refluxziekte, noch als hulpmiddel bij chirurgische en radiologische behandelingen.

• Bij volwassenen blijft metoclopramide  geïndiceerd voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV: post-operative nausea and vomiting ), radiotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken en vertraagde (maar niet acute) chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken, en voor de symptomatische behandeling van misselijkheid en braken, vooral geassocieerd met acute migraine (het kan ook worden gebruikt om de absorptie van orale analgetica te verbeteren).

• Bij kinderen mag metoclopramide alleen worden voorgeschreven als een tweedelijnsbehandeling voor de preventie van vertraagde chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken of voor de behandeling van PONV. Het gebruik is gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 1 jaar oud.

• De maximale dosering in 24 uur, voor volwassenen en kinderen, is 0,5 mg per kg lichaamsgewicht. Bij volwassenen is de gebruikelijke dosis van conventionele formuleringen (oraal, rectaal en parenteraal) 10 mg  3 keer per dag. Bij kinderen is de aanbevolen dosis 0,1 tot 0,15 mg per kg lichaamsgewicht, herhaald tot driemaal daags. Een tabel met de aanbevolen doseringen voor kinderen moet worden opgenomen in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP).

• Vooral orale vloeibare formuleringen zijn geassocieerd met overdosering bij kinderen. Orale oplossingen die meer dan 1 mg/ml metoclopramide bevatten worden van de markt gehaald, en orale dosissen van de resterende formuleringen dienen te worden toegediend met behulp van een goed ontworpen orale doseerspuit om de nauwkeurigheid van de toegediende dosis te waarborgen. In België bestaan er geen vergunde formuleringen die meer dan 1mg/ml metoclopramide bevatten.

• De vergunningen voor het in de handel brengen van parenterale formuleringen met concentraties van meer dan 5 mg/ml en zetpillen van 20mg zullen worden ingetrokken. In België betreft dit de Primperan zetpil voor volwassenen.

• De injecteerbare vorm van metoclopramide moet worden toegediend als een langzame bolus gedurende ten minste 3 minuten om het risico op bijwerkingen te verminderen.

• Gezien de zeer zeldzame meldingen van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen geassocieerd met metoclopramide, vooral bij toediening via de intraveneuze weg, moet er extra aandacht worden besteed aan personen die waarschijnlijk een verhoogd risico hebben. Het betreft ouderen, patiënten met cardiale geleidingsstoornissen, ongecorrigeerde verstoring van de elektrolytenbalans of bradycardie, alsook patiënten die andere geneesmiddelen nemen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.

• De behandeling van patiënten die momenteel regelmatig metoclopramide nemen moet  herbeoordeeld worden tijdens een medische (niet-dringende) routine afspraak.

 

De aanbevelingen van het Bureau zijn gebaseerd op een herziening van de baten-risicoverhouding van metoclopramide bevattende geneesmiddelen voor alle vergunde indicaties en voor alle patiëntengroepen rekening houdend met de gepubliceerde studies en meta-analyses over de werkzaamheid van metoclopramide en analyses van meldingen van vermoedelijke bijwerkingen.

• De gegevens over het gebruik van metoclopramide bij acute chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV:  chemotherapy-induced nausea and vomiting) zijn beperkt en suggereren dat metoclopramide minder effectief is  dan de 5-HT3-antagonisten en dat de behandeling  hoge dosissen vereist die worden geassocieerd met een sterk verhoogd risico op bijwerkingen. Voor vertraagd CINV zijn de bewijzen voor de werkzaamheid van metoclopramide vergelijkbaar met die van 5-HT3-antagonisten. Sommige gegevens suggereren een effect van metoclopramide bij radiotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken, hoewel metoclopramide opnieuw  minder effectief leek te zijn dan de 5-HT3-antagonisten. Tenslotte blijkt dat  voor  post-operatieve misselijkheid en braken, intraveneuze metoclopramide even effectief is als andere toegelaten behandelingen.

• De gegevens tonen ook de werkzaamheid aan van metoclopramide bij misselijkheid en braken geassocieerd met acute migraine, maar ze lijken aan te geven dat doseringen boven 10 mg niet resulteerden in een hogere werkzaamheid. De effecten van metoclopramide op de darmmotiliteit kunnen van nut zijn wanneer metoclopramide oraal toegediend wordt met analgetica tijdens  acute crisissen.

• Er is geen duidelijk bewijs voor de werkzaamheid van metoclopramide bij gastroparese, gastro-oesofageale reflux en dyspepsie, dit zijn  allemaal chronische aandoeningen waarvoor een langere behandelingsduur nodig is, waardoor  patiënten een risico hebben op chronische neurologische bijwerkingen. Bewijzen voor de werkzaamheid bij chirurgische of radiologische behandelingen ontbraken ook.

• Extrapiramidale stoornissen vormden bijna de helft van alle spontaan gerapporteerde bijwerkingen in de databank van een producent (1.749 gevallen uit 4005, tot en met december 2011). Het aantal meldingen van deze aandoeningen bleek  6 maal hoger bij kinderen dan bij volwassenen, hoewel het niet mogelijk was om nauwkeurig de gebruikspatronen in de verschillende leeftijdsgroepen vast te stellen. Extrapiramidale stoornissen hebben meer kans om  pas na enkele dosissen voor te komen, maar ze verschijnen meestal in het begin van de behandeling. Ze  komen minder  voor wanneer metoclopramide via langzame intraveneuze infusie wordt toegediend . Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te hebben op potentieel onomkeerbare tardieve dyskinesie na langdurige behandeling.

• Er zijn ook een aanzienlijk aantal meldingen van overdosering bij kinderen, met name met orale vloeibare formuleringen.

• Cardiovasculaire reactie rapporten geassocieerd met metoclopramide blijken erg zeldzaam te zijn en vooral geassocieerd met intraveneuze formuleringen gegeven aan patiënten met onderliggend risico voor hartaandoeningen. Het betreft onder andere patiënten met hypotensie, shock, syncope, bradycardie of atrioventriculair blok en hartstilstand.

Gezien het bekende risico op neurologische en andere ongewenste effecten, vooral bij kinderen en jongeren, concludeerde het CHMP dat de indicaties voor metoclopramide  moeten worden beperkt tot het gebruik op korte termijn, tot een maximale dosis van 0,5 mg per kg lichaamsgewicht, en waarvoor er voldoende bewijs is over de werkzaamheid. De SKP en de bijsluiter worden aangepast volgens de nieuwe aanbevelingen.

 


Meer informatie betreffende het geneesmiddel
Metoclopramide is een een anti-emeticum (een geneesmiddel om misselijkheid en braken te voorkomen) dat inwerkt op het deel van de hersenen dat misselijkheid uitlokt. Bovendien bevordert het de motiliteit van de maag en het bovenste deel van de darm, waardoor er een snellere  passage is door de darm. Het is vergund voor  verschillende indicaties, die verschillen tussen de lidstaten. Het is verkrijgbaar onder  verschillende vormen  zoals de injecteerbare vorm (om te worden toegediend in een ader of spier), tabletten en orale oplossingen en zetpillen. Metoclopramide bevattende geneesmiddelen zijn door de nationale procedures in alle lidstaten van de EU vergund en zijn gedurende vele jaren beschikbaar geweest onder verschillende handelsnamen.

In België zijn volgende metoclopramide bevattende  geneesmiddelen vergund en gecommercialiseerd: PRIMPERAN, DIBERTIL, METOCLOPRAMIDE COX, METOCLOPRAMIDE EG, MIGPRIV (Migpriv: combinatie van lysine acetylsalicylaat en métoclopramide).

 

Meer over de procedure

De herziening van metoclopramide bevattende geneesmiddelen werd gestart in december 2011 op verzoek van Frankrijk, overeenkomstig artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG. In 2010 werden, volgend op  de identificatie van het risico op neurologische ongewenste effecten in het kader van de herbeoordeling door de lidstaten van metoclopramide bevattende geneesmiddelen gebruikt in de pediatrie overeenkomstig artikel 45 van de Paediatric Regulation 1901/2006, een aantal risicobeperkende maatregelen aanbevolen.

In2011 heeft het ANSM een herziening uitgevoerd  op nationaal niveau van het gebruik van metoclopramide bij kinderen: ondanks diverse risicobeperkende maatregelen die door de jaren heen zijn genomen, werden ongewenste effecten geassocieerd met het gebruik van metoclopramide nog steeds gerapporteerd. Het ANSM verzocht daarom het CHMP om een herziening uit te voeren van de baten-risicoverhouding van metoclopramide  in alle bevolkingsgroepen, en vooral bij kinderen en ouderen.

Het CHMP-advies zal nu worden verzonden naar de Europese Commissie, die een  juridisch bindende beslissing zal nemen.

Contact : vig@fagg.be 

 

 

 

 


 

Laatste update op
07/08/2013