Biosimilars

Definitie van een biosimilar

Een biosimilar is een biologisch geneesmiddel dat een versie bevat van een werkzame stof van een al vergund biologisch geneesmiddel (het referentiegeneesmiddel) in de Europese Economische Ruimte (EER). Gelijkwaardigheid aan het referentieproduct in termen van kwaliteitseigenschappen, biologische activiteit, veiligheid en doeltreffendheid moet worden aangetoond op basis van een uitgebreid vergelijkend onderzoek. De Europese wetgeving voorziet hiertoe sinds 2006 een wettelijk kader. Het concept en de methodologie van het vergelijkend onderzoek worden verder uitgewerkt in de richtsnoeren van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Deze richtsnoeren omvatten algemene en meer gerichte aanbevelingen, rekening houdend met de eigenschappen van het betrokken biologisch geneesmiddel (zie EMA-richtsnoeren en Q&A-document).

 

Waarom een specifieke benadering voor biosimilars

Bio(techno)logische geneesmiddelen worden bereid door gebruik te maken van levende, biologische systemen. Inherent aan de aard van biologische producten en hun productieproces is de complexiteit en heterogeniteit. Bovendien is het proces (en dus het eindproduct) erg gevoelig aan wijzigingen in het productieproces (bereiding, zuivering, formulering …). Twee onafhankelijk ontwikkelde productieprocessen voor eenzelfde biologisch geneesmiddel kunnen dus leiden tot gelijkwaardige, maar nooit tot identieke geneesmiddelen. De werkzame stof van een biosimilar en die van het referentiegeneesmiddel zijn in wezen dezelfde biologische stof, hoewel er kleine verschillen kunnen zijn als gevolg van de complexe aard ervan en de gehanteerde productiemethoden. Net zoals het referentiegeneesmiddel vertoont de biosimilar enige natuurlijke variabiliteit. Een biosimilar wordt alleen goedgekeurd wanneer er redelijke zekerheid is dat de variabiliteit ervan en de verschillen ten opzichte van het referentiegeneesmiddel geen relevante invloed zullen hebben op de veiligheid of de werkzaamheid ervan. Daarom moeten gedetailleerde proeven worden uitgevoerd waarbij de twee geneesmiddelen worden vergeleken. Deze proeven omvatten een stapsgewijs proces, waarbij eerst de structuur, de biologische activiteit en de kwaliteit worden vergeleken. Wanneer biosimilar en referentiegeneesmiddel voldoende vergelijkbaar zijn, worden ook proeven uitgevoerd om de veiligheid en de doeltreffendheid te vergelijken. Aangezien het referentiegeneesmiddel al meerdere jaren goedgekeurd is in de EER en het klinische voordeel ervan is vastgesteld, moeten sommige onderzoeken die voor het referentiegeneesmiddel zijn uitgevoerd, niet opnieuw worden uitgevoerd. Het aantal en de grootte van deze proeven voor de biosimilars worden mee bepaald op basis van de resultaten van de eerdere stappen in het proces en de specifieke richtsnoeren uitgewerkt door het EMA. De resultaten van deze proeven worden weergegeven in het niet-klinische en klinische deel van het aanvraagdossier, die dan ook beperkter zullen zijn dan die van het referentiegeneesmiddel.

Samengevat is het belangrijkste onderdeel van de beoordeling een vergelijking tussen de biosimilar en het referentiegeneesmiddel waarmee moet worden aangetoond dat er geen aanwijzingen zijn voor therapeutisch relevante verschillen.

Wanneer de vergelijkbaarheid van de biosimilar met het referentiegeneesmiddel werd aangetoond in één indicatie is extrapolatie naar andere indicaties mogelijk vanzelfsprekend met de gepaste wetenschappelijke rechtvaardiging.

 

Biosimilars en geneesmiddelenbewaking

Net als bij alle andere geneesmiddelen wordt de veiligheid van biosimilars voortdurend opgevolgd nadat de vergunning is verleend. Voor elke nieuwe vergunning van  geneesmiddelen, inclusief biotechnologische geneesmiddelen en biosimilars, wordt er een risicobeheersplan (of Risk Management Plan, RMP) uitgewerkt en een adequaat farmacovigilantiesysteem opgezet waardoor er een blijvend toezicht op de veiligheid van het geneesmiddel wordt uitgeoefend nadat het in de handel werd gebracht. Het risicobeheersplan wordt ingediend en goedgekeurd op Europees niveau. Eventueel bijkomende risicobeperkende activiteiten worden nationaal behandeld.

Een speciale permanente aandacht is nodig voor immunogene reacties bij het gebruik van biotechnologische geneesmiddelen, dus ook bij biosimilars. Extrapolatie op basis van de immunogeniciteitsgegevens van het referentiegeneesmiddel is niet mogelijk. Het is belangrijk dat dezelfde analyses gebruikt worden in de vergelijkende immunogeniciteitsstudies tussen de biosimilar en het referentiegeneesmiddel.

Biosimilars kunnen niet goedgekeurd worden indien een verhoogd risico op immunogeniciteit werd waargenomen. Ook veranderingen die een verbeterde doeltreffendheid tot gevolg hebben vallen buiten de biosimilarbenadering. Verschillen die een voordeel kunnen betekenen betreffende de veiligheid van de biosimilar (bijvoorbeeld een lagere hoeveelheid van onzuiverheden of een lagere immunogeniciteit) moeten worden geëvalueerd, maar sluiten een goedkeuring als biosimilar niet uit.

De EMA-richtsnoeren en de recente wetgeving betreffende geneesmiddelenbewaking vermelden ook dat de identificatie van bio(techno)logische geneesmiddelen zeer belangrijk is bij het melden van bijwerkingen.

 

Andere bijzonderheden

Er kunnen verschillende biosimilars bestaan van eenzelfde referentiegeneesmiddel (zie verder). Gezien verschillende biosimilars van eenzelfde referentiegeneesmiddel elk volledig afzonderlijk worden vergeleken met het referentiegeneesmiddel is er geen informatie over de vergelijkbaarheid tussen deze biosimilars onderling. Het is daarom ook de aanbeveling van fagg om de biologische geneesmiddelen uit te sluiten van voorschrijven op stofnaam (zie (VOS). Indien de voorschrijvende arts beslist om over te schakelen (origineel/origineel; origineel/biosimilar; biosimilar/origineel of biosimilar/biosimilar, in deze context ook vaak ‘switchen’ genoemd) dan dient dit met de nodige opvolging te gebeuren en dient de wijziging nauwkeurig genoteerd te worden. De uitsluiting van voorschrijven op stofnaam voorkomt het switchen zonder opvolging door de voorschrijver. Omdat een biosimilar enkel wordt goedgekeurd wanneer deze hetzelfde veiligheids- en doeltreffendheidsprofiel heeft als het referentieproduct, worden er geen relevante verschillen verwacht in de behandeling bij het overschakelen van het referentieproduct naar zijn biosimilar (of vice versa).

Substitutie (overschakelen van een specialiteit op voorschrift naar een andere specialiteit door de apotheker, zonder consultatie van de behandelende arts) is in België niet toegestaan wat betreft biologische geneesmiddelen (inclusief biosimilars).

Een gedetailleerd informatiedocument over biosimilars werd opgesteld door de Europese  Commissie in 2013. Naast de wetgeving rond biosimilars, worden ook de economische aspecten besproken. Specifieke Vraag & Antwoord documenten zijn bijgevoegd met als doelgroepen de patiënten, artsen en betalers (zie EC Consensus Information Paper).

Een rapport over de situatie in België werd gepubliceerd door het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE): ‘Barrières en drijfveren voor de opname van biosimilaire geneesmiddelen in België’ (zie KCE-website).

 

Hoeveel en welke biosimilars kregen een vergunning voor het in de handel brengen in Europa (status augustus 2016)

 

Naam Actief bestanddeel Datum vergunning
Omnitrope somatropin 12.04.2006
Abseamed epoetin alfa 28.08.2007
Binocrit epoetin alfa 28.08.2007
Epoetin Alfa Hexal epoetin alfa 28.08.2007
Retacrit epoetin zeta 18.12.2007
Silapo epoetin zeta 18.12.2007
Biograstim filgrastim 15.09.2008
Ratiograstim filgrastim 15.09.2008
Tevagrastim filgrastim 15.09.2008
Filgrastim Hexal filgrastim 06.02.2009
Zarzio filgrastim 06.02.2009
Nivestim filgrastim 08.06.2010
Gastrofil filgrastim 18.10.2013
Inflectra infliximab 10.09.2013
Remsima infliximab 10.09.2013
Ovaleap follitropin alfa 27.09.2013
Bemfola follitropin alfa 27.03.2014
Abasria insulin glargin 09.09.2014
Benepali etanercept 14.01.2016
Flixabi infliximab 26.05.2016
Inhixa enoxaparin sodium CHMP opinion July 2016
Thorinane enoxaparin sodium CHMP opinion July 2016

De wetenschappelijke discussie voor elk geneesmiddel vergund volgens de centrale procedure, is publiek beschikbaar onder de vorm van een Europees openbaar beoordelingsrapport (European Public Assessment Report - EPAR)(zie EMA-website). Het is ook mogelijk biosimilars te laten vergunnen via andere registratieprocedures (nationaal, wederzijdse erkenning, gedecentraliseerd) wanneer het een biologisch geneesmiddel betreft dat niet verplicht de centrale procedure moet volgen.

Zie het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (http://www.bcfi.be/) voor informatie betreffende de gecommercialiseerde biosimilars in België.

Lijst van de biologische geneesmiddelen op de markt in België (update: 16/11/2017). 

Referenties

- Richtsnoeren van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) ► Home ► Regulatory ► Human medicines ► Scientific guidelines ► Multidisciplinary ► Biosimilar

- “Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinalproducts)", 27 september 2012 EMA/837805/2011

- European Public Assessment report (EPAR) http://www.ema.europa.eu/ ► Find Medicine ► Human medicines ► European Public Assessment Reports

- Voorschrijven op stofnaam (VOS), Voorstellen voor de praktische toepassing in de medische praktijk in in het elektronisch medisch dossier (10 maart 2010).

- Consensus Information paper on ‘What you need to know about Biosimilar Medicinal Products’ of the European Commission’s project group ‘Market Access and Uptake of Biosimilars’http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/attachments/1/translations/en/renditions/native.

- Barrières en drijfveren voor de opname van biosimilaire geneesmiddelen in België, KCE rapport, maart 2013,https://kce.fgov.be/nl/publication/report/barri%C3%A8res-en-drijfveren-voor-de-opname-van-biosimilaire-geneesmiddelen-in-belgi%C3%AB

Laatste update op 16/11/2017