“Meet the GMC”: het eerste evenement georganiseerd door de vernieuwde Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik

De vernieuwde Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CGH) ging van start begin 2016, als modern en flexibel adviesorgaan van het FAGG.

Op 28 april 2017 organiseerde de vernieuwde commissie een eerste seminarie.

Op dit eerste evenement kregen de verschillende externe FAGG-partners de kans kennis te maken met de bevoegdheden, de samenstelling en de werking van de vernieuwde CGH. Daarnaast werd de rol van de commissie binnen het domein Unmet Medical Need (UMN) uitvoerig aanbod, meer bepaald de snellere toegang tot de terugbetaling van moleculen waarvan de vergunningsprocedure lopende is, in functie van het therapeutisch belang. Er werd ook een presentatie gegeven over de behandeling van UMN-dossiers in schrijnende gevallen (Compassionate Use Programs of CUP’s) en in medische noodprogramma’s (Medical Need Programs of MNP’s).

Het evenement was een succes met talrijke aanwezigen, zowel leden van de commissie als diverse externe FAGG-partners die de beroepsverenigingen, patiënten, andere overheidsinstellingen en gezondheidszorgbeoefenaars vertegenwoordigden. De boeiende vragensessie op het einde van het evenement bleek de geslaagde start van de dialoog tussen de CGH en de externe FAGG-partners.

De CGH en het FAGG willen nu jaarlijks zo een evenement organiseren om zo de interactie met externe FAGG-partners te versterken en verder uit te bouwen.

Vragensessie

1. In verband met Unmet Medical Need (UMN) op nationaal niveau werd de vraag gesteld of de CGH bij de evaluatie van de aanvragen voor schrijnende gevallen (CUP’s) of Medische Nood Programma’s (MNP’s) rekening houdt met gelijkaardige programma's in andere Europese landen. Een voorbeeld hiervan is de “Authorisation Temporaires d'Utilisation” in Frankrijk. Werken de nationaal bevoegde autoriteiten (NCA’s) hiervoor samen, eventueel via het Eurpees geneesmiddelenbureau (EMA)?

De evaluatie van MNP’s en CUP’s is een nationale bevoegdheid. Er is geen bindende samenwerking tussen de diverse NCA’s. Initiatieven die een supranationale, consistente aanpak van dergelijke programmavoorstellen bevorderen, worden wel opgevolgd door het FAGG. Enerzijds wordt bij de evaluatie van Belgische CUP’s en MNP’s nagegaan of er in andere Europese landen dergelijke programma’s lopen, en wat de rationale van de programma’s en hun goedkeuring is; anderzijds vragen NCA’s in zeldzame gevallen bij het CHMP een beoordeling van CUP’s.

Omdat het om een nationale aangelegenheid gaat, stelt het EMA duidelijk dat “The recommendations complement national legislation, and do not replace it. They also do not create any legal framework in the EU Member States. The recommendations are optional, and are only implemented by the Member States that wish to use them for their patients. The Agency’s recommendations aim to standardise compassionate use programmes across the European Union. They may also help to make the conditions of existing compassionate use programmes clearer.” (cf. EMEA/72144/2006 (rev)).

Samengevat

Er is geen formele of bindende samenwerking tussen de NCA’s of met het EMA als centraal aanspreekpunt. Het FAGG volgt wel de standpunten over CUP’s en MNP’s van de NCA’s en het EMA op, om hiermee eventueel rekening te houden de eigen evaluatie en dus te vertalen naar de Belgische situatie. De evaluaties en het voorgestelde advies worden systematisch voorgelegd aan de CGH ter validatie.

2. Er zijn diverse verzoeken om patiënten na een klinische proef hetzelfde geneesmiddel waar ze tijdens de klinische proef goed op reageerden/op reageren verder te laten nemen. Wat kan er worden gedaan als een aanvraag tot CUP niet mogelijk is, omdat een CUP pas kan worden opgezet als alle andere beschikbare therapieën bij de patiënt hebben gefaald?

Dat de beschikbare therapieën niet het gewenste resultaat leverden/leveren, is geen voorwaarde op zich om te kunnen deelnemen aan een CUP. Deelname wordt bepaald door de inclusie- en exclusiecriteria van het protocol.

Bijkomend, wanneer een bepaald geneesmiddel op de markt is voor een bepaalde indicatie kan er worden verondersteld dat er geen onvervulde medische nood aanwezig is. Kan de firma aantonen dat het vergunde geneesmiddel niet afdoende werkt in een bepaalde populatie en dat het geneesmiddel dat uit de klinische proef komt hierop een antwoord biedt, dan is een CUP wel mogelijk, onafhankelijk van het terugbetalingsstatuut van het product. De evaluatie van de CUP-aanvraag zal hierover uitsluitsel geven.

De firma kan ook in het protocol van de klinische proef voorzien om de bevoorrading van de patiënten onder behandeling verder te verzekeren. Maar dit garandeert niet dat de wettelijke context een dergelijke provisie toelaat op het einde van de klinische proef.

Tot slot kan de firma een amendement voorzien van het protocol van de klinische proef om de bevoorrading van de patiënten onder behandeling verder te voorzien of een nieuwe open label klinische proef kan worden opgestart.

3. Er is een verzoek vanuit academische centra tot gebruik van een gecommercialiseerd geneesmiddel in een andere indicatie. Wat zijn de mogelijkheden voor het Named Patient Program (NMP)?

Named Patient Programs zijn voorzien in een Europese richtlijn maar momenteel niet in de Belgische wetgeving. Een voorstel tot wijziging hiervan ligt momenteel voor ter discussie.

4. MNP’s voor een bijkomende indicatie. Vragen 4 en 5 van de FAQ over CUP’s/MNP’s op de FAGG-website lijken tegenstrijdig.

• FAQ 4 bevestigt dat een MNP voor een tweede indicatie kan worden aangevraagd in de periode tussen de toekenning van de vergunning voor het inde handel brengen van een tweede indicatie en de goedkeuring van de terugbetaling van de tweede indicatie.
• FAQ 5 stelt dat “commercieel beschikbaar” onafhankelijk is van de goedkeuring van terugbetaling, maar enkel afhankelijk is van de eerste marktintroductie van het geneesmiddel (dus niet voor de tweede indicatie). Kunt u dit uitklaren?

FAQ 4 gaat over de flexibiliteit die is toegestaan voor een bepaalde periode, startend van de goedkeuring van de tweede indicatie tot de beslissing van toekenning van terugbetaling.

FAQ 5 definieert het einde van een MNP voor een eerste indicatie.

5. Specifieke voor biosimilaire geneesmiddelen. Wanneer er voor een origineel biologisch geneesmiddel een MNP lopende is voor verschillende indicaties, is het onmogelijk om eenzelfde type MNP aan te vragen voor het vergunde biosimilaire geneesmiddel aangezien er specifieke gegevens nodig zijn met dit biosimilair geneesmiddel. Is de bioequivalentie die aangetoond werd tijdens de vergunningsprocedure van het biosimilair geneesmiddel dan niet voldoende?

Biosimilaire geneesmiddelen komen niet in aanmerking voor een MNP aangezien er in dit geval geen onvervulde medische nood is.

6. In de CGH zetelen ook patiëntvertegenwoordigers. Hoe verdedigen ze de belangen van de patiënt? Welke expertise reiken ze aan en hoe houdt de CGH rekening met hun advies? Hebben deze vertegenwoordigers een opleiding/vorming gekregen om hen te helpen bij deze "technische" opdracht, of zorgt de CGH voor de nodige hertaling van de dossiers naar een verstaanbaar, minder technisch niveau voor deze vertegenwoordigers?

In het algemeen is de vertegenwoordiging van de patiënt een nieuw concept binnen de werking van de CGH. Gezien hun specifieke rol, is de interactie tussen de verschillende betrokkenen een voortdurend leerproces. De huidige vertegenwoordigers hebben een wetenschappelijke vorming, wat hen toelaat de wetenschappelijke discussies te volgen tijdens de zittingen. Er is dus geen hertaling nodig van de dossiers naar een minder technisch niveau. Om de patiënt- en consumentvertegenwoordigers meer vertrouwd te maken met de regulatoire aspecten, kregen zij een opleiding over de verschillende soorten procedures en dossiers die worden behandeld door de commissie. Zo kregen zij een beter inzicht in de werking en de competenties van de commissie.

Sinds hun lidmaatschap was er minimum een vertegenwoordiger aanwezig op alle zittingen van de commissie en waren ze ook vertegenwoordigd in tijdelijke werkgroepen van de commissie over nasale decongestiva en pictogrammen voor teratogene geneesmiddelen. De vertegenwoordigers nemen frequent deel aan de gevoerde discussies binnen de CGH.

De aanwezigheid van de patiëntvertegenwoordigers in de CGH is belangrijk. Onder hen is een arts, twee apothekers en iemand met een biomedische opleiding. Bovenop hun rol van patiëntvertegenwoordiger, betekent hun medische achtergrond zeker een meerwaarde binnen de commissie.

7. Voor welke dossiers is een advies van de CGH verplicht? Welke types dossiers worden er behandeld?

De CGH kan voor diverse types dossiers een wetenschappelijk advies formuleren. Enkel de kritische dossiers worden behandeld door de CGH. De selectie van de kritische dossiers die door de interne FAGG-experten worden voorgesteld aan de commissie, gebeurt op basis van een interne beslissingsboom. Wanneer nodig, kan deze matrix worden herzien.

Voor een kritisch dossier dat niet voldoet aan de criteria beschreven in de beslissingsboom kan, via het intern wekelijks overleg toch worden beslist om dit voor te leggen aan de commissie.

De volgende type dossiers (aanvragen) kunnen voor advies op de agenda van de commissie worden geplaatst:

• klinische proeven;
• Unmet medical need met CU en MNP;
• vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel (VHB), variaties en hernieuwingen;
• referral/arbitrageprocedures van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) en het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC);
• parallelinvoer;
• vigilantie (kritische dossiers, Periodic Safety Update Single Assessment of PSUSA’s, safety board);
• risicobeperkende maatregelen (RMA);
• verbod van aflevering van het geneesmiddel, schrapping of schorsing van de VHB;
• wetenschappelijk-technisch advies (WTA);
• ziekenhuisvrijstelling (hospital exemption).

8. Wat doet de commissie in het geval van een divergente opinie tussen een dossierbeheerder en de commissie? Zal de commissie de evaluatie van de dossierbeheerder volgen, of baseert deze zich op andere bronnen van informatie?

Tijdens de zitting worden de geagendeerde dossiers besproken in aanwezigheid van de experten die de dossiers evalueerden. Het is mogelijk dat de commissie, op basis van de eigen expertise van de leden, op bepaalde punten de voorgestelde evaluatie niet volgt. Deze punten worden besproken.

Het FAGG ziet toe op harmonisatie in het beslissingsproces en brengt dit, waar nodig, in de discussie. De commissie streeft naar een consensus. Hoewel consensus vaak wordt bekomen, wordt voor de zeldzame gevallen waar dit niet mogelijk blijkt, overgegaan tot stemming onder de stemgerechtigde leden.

Het wetenschappelijk advies van de commissie, wordt gekoppeld aan het regulatoire aspect aangebracht door het FAGG om zo tot een correct totaaladvies te komen.

9. In welke mate zou het voor firma’s mogelijk zijn om contact te hebben met de experten van de commissie om een welbepaalde problematiek te bespreken? Is dit mogelijk of kan dit via overkoepelende beroepsorganisaties?

In het algemeen is de dossierbeheerder van het FAGG het eerste contactpunt met e betrokken firma. De dossierbeheerder zorgt voor een correcte doorstroming van informatie tussen de firma, de evaluatoren en de commissie.

Een firma kan vragen om voor een specifiek dossier door de commissie te worden gehoord. Het initiatief om een firma te horen kan ook vanuit de commissie komen. Hierbij vraagt de commissie om een verdere toelichting te voorzien over een welbepaald dossier. Een firma kan dus enkel in het licht van een specifiek dossier via een hoorzitting in direct contact treden met de commissie. Een dergelijke hoorzitting vindt meestal plaats wanneer er een intentie is tot het uitbrengen van een negatief advies over een aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen (VHB) van een geneesmiddel of een variatie van een dergelijke VHB. Op de website van het FAGG kan de procedure voor hoorzittingen worden teruggevonden.

Het FAGG kan de commissie consulteren voor een advies over een specifieke vraag.

De commissie voorziet ook contact met de betrokken externe FAGG-partners via initiatieven zoals “Meet the GMC”.

Tot slot is er de mogelijke om nationaal wetenschappelijk advies aan te vragen. De firma kan specifieke, technische of wetenschappelijke vragen stellen die worden behandeld door de evaluatoren.

10. Hoe is het overleg georganiseerd tussen de verschillende betrokken instanties, zoals de CGH, het kabinet van de voogdijminister en het RIZIV, om samen tot een gemeenschappelijke beslissing te komen?

De opdracht van de CGH is het geven van objectieve en onafhankelijke adviezen over de wetenschappelijke aspecten van dossiers die binnen de competentie van het FAGG vallen. Er is dus geen overleg met andere overheidsinstellingen nodig.

Het FAGG heeft wel verschillende overlegmechanismen en samenwerkingsverbanden met de andere betrokken overheidsinstellingen. Er is er regelmatig overleg met de beleidscel van de voogdijminister rond de opvolging van de doelstellingen van het FAGG.

UMN is een goed voorbeeld van dergelijk overleg.

11. Welke mogelijkheden bestaan er voor een samenwerking tussen het FAGG en de industrie om de tijdslijnen van evaluatie op te volgen? In Nederland heeft het CBG het evaluatieproces transparant gemaakt via een webportaal met toegang voor firma’s, waar de verschillende fases van het evaluatieproces kunnen worden opgevolgd.

Momenteel is er een interne herziening van de MeSeA-applicatie (Medicines e-submission and e-approval). In deze applicatie worden een aantal dossiers die door het FAGG worden behandeld, beheerd. Het gaat hier voornamelijk over aanvragen tot VHB en vigilantiedossiers.

In de actuele herziening is het opzetten van een portaal waar een applicant de status van zijn/haar dossier kan opvragen niet voorzien. Het Callcenter Marketing Authorisation vanhet FAGG of de dossierbeheerder kunnen worden gecontacteerd om de status van een dossier te bevragen.

Het FAGG werkt ook met automatische e-mails vanuit de actuele MeSeA-applicatie die meer informatie geven over het dossierverloop.

12. Is de CGH het correcte platform voor het geven van adviezen over specifieke klinische proeven in België en wat is hier het proces voor?

Door de korte tijdslijnen is het voorstel:

1. een beleid voorzien voor de consolidatie van de evaluatierapporten met deze van de ethische comités
2. een beleid over Grounds of non acceptance of GNA’s voor klinische proeven, goedgekeurd door de commissie.

Voor aanvragen tot nationaal wetenschappelijk-technisch advies (WTA) behandelt de commissie momenteel enkel adviezen (of de kritische punten van deze adviezen) over de wijziging van voorschriftplicht tot vrij van medisch voorschrift of Rx- OTC switch en joint wetenschappelijke- Health Technology Assessment (HTA) adviesaanvragen. Tot op vandaag (april 2017) werden nog geen dergelijke dossiers behandeld door de commissie.

Momenteel is er een verdere reflectie om de criteria voor bespreking op de commissie te herzien in functie van een toegevoegde (wetenschappelijke) waarde rekening houdend met bijvoorbeeld kosteneffectiviteit, potentiële impact op proceduretijden, toegevoegde waarde van de discussie, toekomstige betrokkenheid van patiëntorganisaties via de commissie.

13. UMN - Kunt u meer uitleg geven over de genoemde guidance inzake safety? Wat is de timing voor de publicatie van dit guidance-document?

De regels voor de herevaluatie van CUP’s/MNP’s zijn opgenomen in het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik. Deze wetgeving vermeldt dat de aanvrager van CUP of MNP een lijst van vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen moet indienen, volgens een halfjaarlijks of jaarlijks interval, afhankelijk van de regulatoire status van het product (MNP/CUP).

Een lijst die enkel deze vermoedelijke bijwerkingen opsomt, is niet voldoende. De opgelijste bijwerkingen moeten worden besproken in het licht van de baten-risico verhouding van het product.

Meer duidelijkheid hierover zal worden gegeven in het toekomstige guidance document.

De concrete timing van publicatie van dit document is niet duidelijk.

14. Is het mogelijk om de cycli van de bijverkingen van beide MNP- en CUP-dossiers te synchroniseren? Dit zou de efficiëntie kunnen bevorderen en de workload kunnen verminderen.

Dit voorstel zal worden bekeken.

15. Wat is de stand van zaken van de Named Patient Programs? Wat zijn de tijdslijnen?

Hier wordt aan gewerkt.

16. Wordt er bij de evaluaties van UMN-dossiers rekening gehouden met de situatie in andere Europese lidstaten? Wordt er een vergelijking gemaakt met andere Europese lidstaten?

Zoals al aangehaald, wordt in België bij de beoordeling rekening gehouden met de evaluatie uitgevoerd ter hoogte van CHMP en deze van de Franse bevoegde autoriteit. Frankrijk is immers ook zeer actief op het vlak van UMN. In dit kader kan worden meegedeeld dat vanuit het FAGG een vragenlijst, gericht aan andere lidstaten, wordt voorbereid waarin onder meer wordt gevraagd hoe wordt omgegaan met dergelijke dossiers.

UMN-dossiers, zoals CUP’s en MNP’s, zijn een zuiver nationale bevoegdheid en er wordt dan ook zelden aandacht gegeven aan de situatie in andere lidstaten. Wel wordt bij een interne discussie over een bepaald dossier – deze dossiers gaan immers vaak gepaard met veel onzekerheden – soms gekeken naar de positie van het Verenigd Koninkrijk in een (gelijkaardig) dossier.

De samenwerking met andere lidstaten is ook mogelijk in het kader van het PRIME-scheme. En een CHMP-rapporteur kan de opstart van bijvoorbeeld een CUP suggereren.

17. Welke opportuniteiten ziet het FAGG op vlak van initiatieven rond Europese samenwerking (horizon scanning)?

Interacties zijn mogelijk op verschillende niveaus:

• op Europees niveau via het Innovation Office Network;
• op niveau van het EMA via Safety working parties;
• op niveau van het CHMP via Working groups.

18. In de context van Early temporary authorisation-Early temporary reimbursement (ETA-ETR) en de (ruimere) toepassing ervan, heeft de minister al gebruik gemaakt van deze mogelijkheid?

Tot op vandaag (april 2017) heeft de minister hier nog geen gebruik van gemaakt. Deze opties kunnen ook worden aangewend door onder andere academici. De criteria zijn dezelfde.

19. Hoe wordt omgegaan met mogelijke belangenconflicten?

Omdat er ook dossiers voor een centrale procedure voor het verkrijgen van een vergunning voor het in de handel brengen aan bod komen, moeten de leden zowel een belangenverklaring op niveau van het EMA, als een nationale belangenverklaring invullen.

Deze documenten zijn publiek beschikbaar op de EMA-website en de FAGG-website en worden systematisch opgevolgd.

20. Hoeveel keer werd een firma de gevraagd een urgent programma op te starten?

Sinds de implementatie van de UMN-wetgeving (september 2014) tot op vandaag (april 2017) ontving het FAGG 241 dringende verzoeken. Dit aantal is hoogstwaarschijnlijk een onderschatting, aangezien kennisgeving ervan niet is verplicht maar enkel wordt aanbevolen.

In verband met overleg met de academische wereld, het domein van waaruit dergelijke programma’s komen, is zeker ruimte voor verbetering. Dit voorstel zal worden bekeken.