PRAC februari 2018 - nieuwe maatregelen voor valproaat, einde van de herziening van de retinoïden en aanbevelingen voor Esmya

Tijdens de bijeenkomst van februari 2018 heeft het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC of Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA of European Medicines Agency) nieuwe maatregelen aanbevolen om blootstelling aan valproaat tijdens de zwangerschap te vermijden. Het PRAC heeft ook de herziening van de retinoïden afgerond en aanbevelingen geformuleerd voor Esmya.

Valproaat

De veiligheidsexperts inzake geneesmiddelen die deel uitmaken van het PRAC, bevelen nieuwe maatregelen aan om blootstelling in de baarmoeder van baby’s aan geneesmiddelen die valproaat bevatten, te vermijden. Aan valproaat blootgestelde baby’s lopen het risico op misvormingen en ontwikkelingsproblemen.

De belangrijkste maatregelen die worden aanbevolen door het PRAC zijn de volgende.

  • Wanneer het geneesmiddel is vergund voor migraine of bipolaire stoornissen:
    • tijdens de zwangerschap: valproaat mag niet worden gebruikt;
    • bij vrouwelijke patiënten vanaf het tijdstip dat ze zwanger kunnen worden: valproaat mag niet worden gebruikt behalve wanneer aan de voorwaarden van het nieuwe zwangerschapspreventieprogramma (zie hieronder) is voldaan.
  • Wanneer het geneesmiddel is vergund voor epilepsie:
    • tijdens de zwangerschap: valproaat mag niet worden gebruikt. Het wordt wel erkend dat voor bepaalde vrouwen met epilepsie het niet mogelijk is om de behandeling met valproaat te stoppen en ze bijgevolg de behandeling (met aangepaste gespecialiseerde zorg) tijdens de zwangerschap moeten voortzetten;
    • bij vrouwelijke patiënten vanaf het tijdstip dat ze zwanger kunnen worden: valproaat mag niet worden gebruikt behalve wanneer aan de voorwaarden van het nieuwe zwangerschapspreventieprogramma is voldaan.
  • Het PRAC heeft ook aanbevolen dat de buitenverpakking van alle geneesmiddelen die valproaat bevatten een visuele waarschuwing moet omvatten over de risico’s bij zwangerschap. Aanvullend op een waarschuwingstekst kan dit een symbool/pictogram omvatten met de details die op nationaal niveau moeten worden aangepast.
  • Er zal een herinneringskaart voor patiënten aan de buitenverpakking worden gehecht zodat apothekers dit kunnen bespreken met de patiënt iedere keer dat het geneesmiddel wordt afgeleverd.
  • Bedrijven die valproaat op de markt brengen, moeten ook geactualiseerd, educatief materiaal voorzien in de vorm van een leidraad voor gezondheidszorgbeoefenaars en patiënten.

Wat zijn de belangrijkste punten van het nieuwe zwangerschapspreventie-programma?

  • Patiënten evalueren over de mogelijkheid om zwanger te worden, hen betrekken bij de evaluatie van de individuele omstandigheden en hen helpen bij het nemen van een beslissing na ontvangst van de informatie;
  • zwangerschapstesten uitvoeren vóór het opstarten van en tijdens de behandeling wanneer nodig;
  • patiënten adviseren over de risico’s van een behandeling met valproaat;
  • de nood voor doeltreffende contraceptie gedurende de behandeling uitleggen;
  • een specialist voert minstens jaarlijks een herziening van de behandeling uit;
  • invoeren van een nieuwe risico-ontvangstbevestiging dat patiënten en voorschrijvers doornemen bij zo een herziening van de behandeling om te bevestigen dat aangepast advies werd gegeven en werd begrepen.

Geneesmiddelen die valproaat bevatten, zijn nationaal vergund in de Europese Unie om epilepsie en bipolaire stoornissen te behandelen, en in sommige landen voor de preventie van migraine. Deze geneesmiddelen zijn gekend omwille van het aanzienlijke risico op misvormingen en ontwikkelingsproblemen bij baby’s die werden blootgesteld aan valproaat in de baarmoeder. Een eerdere herziening leidde tot maatregelen om vrouwen beter te informeren over deze risico’s en zo te leiden tot een verminderd gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap, en om geen behandeling op te starten behalve als andere opties niet doeltreffend waren of niet konden worden gebruikt omwille van de bijwerkingen.

De huidige herziening werd gelanceerd omwille van bedenkingen dat deze maatregelen niet voldoende doeltreffend zijn.

Het PRAC onderzocht de beschikbare aanwijzingen en raadpleegde uitgebreid gezondheidszorgbeoefenaars en patiënten, met inbegrip van vrouwen en hun kinderen die het slachtoffer zijn door het gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap, via schriftelijke contacten, vergaderingen met experten, vergaderingen met stakeholders inclusief gezondheidszorgbeoefenaars, patiëntenorganisaties, patiënten en hun familie, en via een publieke hoorzitting.

Het PRAC merkte op dat vrouwen nog altijd niet tijdig de gepaste informatie krijgen en dat bijkomende maatregelen noodzakelijk zijn om het gebruik te vermijden tijdens de zwangerschap. Het is echter ook duidelijk dat voor sommige vrouwen, zoals deze met een bijzondere vorm van epilepsie, valproaat de enige geschikte behandeling is en dat deze levensreddend kan zijn.

Het PRAC was daarom van mening dat de manier waarop deze geneesmiddelen moeten worden gebruikt, moet veranderen en beveelt strengere beperkingen aan voor hun gebruik en de introductie van nieuwe maatregelen om gepaste raad en informatie aan getroffen vrouwen te verplichten.

Het PRAC beveelt ook aan dat bedrijven die deze geneesmiddelen op de markt brengen bijkomende studies uitvoeren om de aard en de omvang van deze risico’s door valproaat verder in kaart te brengen en om verder gebruik van valproaat en langetermijneffecten van getroffen zwangerschappen op te volgen.

Omdat alle valproaat bevattende geneesmiddelen zijn vergund op nationaal niveau, worden de aanbevelingen van het PRAC nu gestuurd naar de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures – geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CMDh of Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) die een standpunt zal innemen.

In de tussentijd moeten vrouwen die zich zorgen maken hun arts raadplegen. Vrouwen en meisjes aan wie valproaat werd voorgeschreven, mogen hun behandeling niet stoppen zonder hun arts te contacteren aangezien dit zou kunnen leiden tot schade aan henzelf of hun ongeboren kind.

Meer over het geneesmiddel
Geneesmiddelen met valproaat worden gebruikt om epilepsie en bipolaire stoornissen te behandelen. In sommige Europese lidstaten is valproaat ook vergund om migraine te voorkomen.

Het werkzame stof in deze geneesmiddelen kan valproïnezuur, magnesiumvalproaat, natriumvalproaat, semi-natriumvalproaat of valpromide zijn.

Geneesmiddelen met valproaat zijn onder verschillende namen vergund via nationale procedures in alle Europese lidstaten, Noorwegen en IJsland.

In België zijn volgende geneesmiddelen met valproaat op de markt: Convulex, Depakine, Valproate EG, Valproate MYLAN, Valproate SANDOZ.

Meer over de procedure

De herziening van geneesmiddelen met valproaat werd gestart op 9 maart 2017 op verzoek van het Franse geneesmiddelenagentschap ANSM, onder artikel 31 van de Richtlijn 2011/83/EC.

De herziening werd uitgevoerd door het PRAC, dat een reeks aanbevelingen heeft geformuleerd. De aanbevelingen van het PRAC zullen nu naar de CMDh worden gestuurd, die een standpunt zal innemen. De CMDh is verantwoordelijk voor geharmoniseerde veiligheidsstandaarden voor geneesmiddelen die in de Europese Unie via nationale procedures zijn vergund.

Meer informatie is beschikbaar op de website van het EMA.

 

Retinoïden

Het PRAC heeft de herziening afgerond van geneesmiddelen die retinoïden[1] bevatten en beveelt aan om de maatregelen voor zwangerschapspreventie bij te werken en om een waarschuwing over het mogelijke risico op neuropsychiatrische aandoeningen (zoals depressie, angst en stemmingswisselingen) toe te voegen.

Zwangerschapspreventie
Het PRAC bevestigt dat alle retinoïden die oraal (via de mond) worden ingenomen, schadelijke gevolgen kunnen hebben voor het ongeboren kind en daarom niet mogen worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Bovendien mogen acitretine, alitretinoïne en isotretinoïne, retinoïden die oraal worden ingenomen, niet worden gebruikt door vrouwen die kinderen kunnen krijgen, tenzij aan de voorwaarden van een zwangerschapspreventieprogramma (PPP: pregnancy prevention program) is voldaan. Hoewel PPP's voor deze retinoïden al in sommige lidstaten van de Europese Unie aanwezig waren, heeft het PRAC nu een bijgewerkt en geharmoniseerde versie uitgewerkt om het overleg tussen de arts en de patiënte over de risico's van deze geneesmiddelen optimaal te ondersteunen en met het oog op de toepassing in de praktijk.

In het bijzonder omvat het nieuwe zwangerschapspreventieprogramma de beoordeling van patiënten op de kans om zwanger te worden, vereisten van zwangerschapstesten en de noodzaak van doeltreffende anticonceptie vóór, tijdens en na de behandeling, en het moet ervoor zorgen dat patiënten en voorschrijvers een 'bevestigingsformulier' doorlopen om te bevestigen dat advies is gegeven. Educatief materiaal voor artsen en een herinneringskaart voor patiënten worden ook verstrekt.

De firma’s die acitretine, alitretinoïne en isotretinoïne op de markt brengen, zullen ook een studie en een onderzoek uitvoeren om de doeltreffendheid van de bijgewerkte maatregelen te beoordelen, met name om na te gaan hoe het zwangerschapspreventieprogramma wordt geïmplementeerd.

Voor de orale retinoïden bexaroteen en tretinoïne wordt een zwangerschapspreventieprogramma niet noodzakelijk geacht omdat deze geneesmiddelen, die worden gebruikt om bepaalde kankers te behandelen, worden gebruikt onder strikt medisch toezicht in zeer verschillende patiëntenpopulaties en de huidige maatregelen geschikt worden geacht voor zwangerschapspreventie.

Voor retinoïden die op de huid worden aangebracht, tonen de gegevens aan dat de hoeveelheid werkzame stof die door de huid in het lichaam wordt opgenomen extreem laag is en daarom is het onwaarschijnlijk dat deze producten het ongeboren kind kunnen schaden. Overmatig gebruik of huidlaesies kunnen echter mogelijk de resorptie van retinoïden verhogen. Daarom beveelt het PRAC, uit veiligheidsoverwegingen, aan om de retinoïden die op de huid worden aangebracht ook niet te gebruiken tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die van plan zijn om een ​​baby te krijgen.

Risico op neuropsychiatrische aandoeningen
Het PRAC beoordeelde ook de beschikbare gegevens over het mogelijke risico op neuropsychiatrische stoornissen zoals depressie, angst en gemoedsveranderingen bij de behandeling met retinoïden. Hoewel waarschuwingen voor dit mogelijke risico al voor sommige retinoïden, die oraal worden ingenomen, in de bijsluiter en de samenvatting van de kenmerken van het product (SKP) zijn opgenomen, heeft het PRAC de omvang en aard van deze waarschuwingen beoordeeld om ervoor te zorgen dat deze het beschikbare bewijsmateriaal weergeven en consistent worden toegepast.

Wegens de beperkte beschikbare gegevens voor orale retinoïden, beslist het PRAC dat het niet duidelijk kan worden vastgesteld of dit risico te wijten is aan het gebruik van deze geneesmiddelen. Het PRAC erkent echter dat patiënten met ernstige huidaandoeningen mogelijk meer vatbaar zijn voor neuropsychiatrische aandoeningen als gevolg van de aard van de ziekte. Het PRAC beveelt daarom aan dat de voorschrijfinformatie voor alle orale retinoïden een waarschuwing moet bevatten over dit risico, met inbegrip van tekenen en symptomen (zoals veranderingen in gemoedstoestand of gedrag) waarvan patiënten en hun familie op de hoogte moeten zijn.

Voor retinoïden die op de huid worden aangebracht, suggereren de beschikbare gegevens, hoewel die uiterst beperkt zijn, dat deze geneesmiddelen geen risico op psychiatrische bijwerkingen met zich meebrengen en dat er daarom geen extra waarschuwingen moeten worden toegevoegd aan de voorschrijfinformatie.

De aanbeveling van het PRAC zal nu worden overgemaakt aan het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), dat het advies van het EMA zal uitbrengen. Verdere details, waaronder advies voor patiënten en gezondheidszorgbeoefenaars, zullen worden gepubliceerd op het moment dat het CHMP advies uitbrengt.

In België zijn de volgende geneesmiddelen die retinoïden bevatten op de markt onder de volgende namen: Neotigason (acitretine); Differin (adapaleen); Epiduo ( adapaleen + benzoylperoxide); Targretin (bexarotene); Isocural – Isosupra – Isotretinoïne EG – Roaccutane (isotretinoïne); Vesanoid (tretinoïne).

Meer informatie is beschikbaar op de website van het EMA.

 

Esmya

Het PRAC onderzoekt momenteel de voordelen en risico's van Esmya, na meldingen van ernstige leverbeschadiging, waaronder leverfalen leidend tot transplantatie.

Terwijl de herziening lopende is, beveelt het PRAC, als tijdelijke maatregel, een regelmatige levermonitoring aan voor vrouwen die Esmya gebruiken voor de behandeling van baarmoederfibromen.

Alle vrouwen die Esmya gebruiken, moeten ten minste eenmaal per maand tijdens de behandeling een leverfunctietest ondergaan. Als de test abnormaal is (leverenzymenniveaus meer dan tweemaal de bovengrens van normaal), moet de gezondheidszorgbeoefenaar de behandeling stoppen en de patiënt nauwlettend opvolgen. Levertesten moeten 2 tot 4 weken na het stoppen van de behandeling worden herhaald.

Het PRAC beveelt ook aan dat er geen nieuwe patiënten een behandeling met Esmya starten en dat geen enkele patiënt die een behandelingskuur heeft voltooid voorlopig een andere moet beginnen.
Een verband tussen Esmya en gevallen van ernstige leverbeschadiging wordt onderzocht. Deze aanbevelingen zijn tijdelijke maatregelen ter bescherming van de gezondheid van de patiënten, in afwachting van de conclusie van de herziening van Esmya die in december 2017 gestart is.

Informatie voor patiënten

  • Esmya, gebruikt voor de behandeling van baarmoederfibromen, wordt herzien omdat er gevallen van ernstige leverproblemen zijn opgetreden bij vrouwen die het geneesmiddel innamen.
  • Uit voorzorg moet u tijdens het gebruik van Esmya een bloedonderzoek laten doen om te controleren of uw lever goed werkt. Als de tests aangeven dat u een leverprobleem hebt, wordt uw behandeling stopgezet.
  • Als u misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik, gebrek aan eetlust, vermoeidheid of geelverkleuring van de ogen of de huid hebt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts omdat dit tekenen kunnen zijn van leverproblemen.
  • Als u op het punt stond om een behandeling met Esmya te beginnen of een nieuwe behandelingskuur te starten, zal uw arts uw behandeling uitstellen tot het EMA de herziening van het geneesmiddel heeft afgerond.
  • Als uw behandeling wordt gestopt, zal uw arts 2 tot 4 weken nadat u bent gestopt met het gebruik van Esmya controleren hoe goed uw lever werkt.

Informatie voor gezondheidszorgbeoefenaars

Na meldingen van leverbeschadiging en leverfalen met Esmya heeft het EMA de volgende tijdelijke aanbevelingen gedaan:

  • Start geen behandeling met Esmya op bij nieuwe patiënten of nieuwe behandelingskuren bij patiënten die al een eerdere behandeling hebben voltooid.
  • Voer ten minste een keer per maand leverfunctietesten uit bij alle patiënten die Esmya gebruiken. Als de patiënt transaminasewaarden ontwikkelt die meer dan tweemaal de bovengrens van normaal zijn, stop dan de behandeling en volg de patiënt nauwlettend op. Een levertest moet 2 tot 4 weken na het stoppen van de behandeling worden herhaald.
  • Controleer onmiddellijk bij elke patiënt met tekenen of symptomen die overeenkomen met leverbeschadiging (zoals misselijkheid, braken, rechter hypochondriale pijn, anorexia, asthenie, geelzucht) de transaminasewaarden. Als de transaminasewaarden meer dan tweemaal de bovengrens van normaal zijn, stop dan de behandeling en volg de patiënt nauwlettend op.
  • Adviseer uw patiënten over de tekenen en symptomen van leverbeschadiging.

Deze aanbevelingen zijn tijdelijke maatregelen, in afwachting dat het EMA de herziening van Esmya heeft afgerond. Gezondheidszorgbeoefenaars die Esmya in de Europese Unie voorschrijven, zullen een brief ontvangen met meer details.

In België is het geneesmiddel Esmya vergund en gecommercialiseerd.

Meer informatie is beschikbaar op de website van het EMA.

 

[1] Retinoïden bevatten de werkzame stoffen acitretine, adapaleen, alitretinoïne, bexaroteen, isotretinoïne, tarazoteen en tretinoïne. Ze worden oraal ingenomen of als crème of gel aangebracht om verschillende aandoeningen die vooral invloed hebben op de huid, met inbegrip van acne en psoriasis, te behandelen. Bepaalde retinoïden worden ook gebruikt om bepaalde vormen van kanker te behandelen.

Laatste update op
12/02/2018