PRAC maart 2020 - Schorsing van ulipristalacetaat, gebruikt, herziening van het risico op leverschade - Test- en behandelingsaanbevelingen voor fluorouracil, capecitabine, tegafur en flucytosine - Herziening van kankergeneesmiddelen met ifosfamide

Tijdens de vergadering van maart 2020 heeft het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) van het Europees Geneesmiddelenbureau (European Medicines Agency-EMA) aanbevolen ulipristalacetaat, gebruikt voor de behandeling van baarmoederfibromen te schorsen tijdens de lopende herziening van het risico op leverschade. Verder heeft het PRAC nieuwe test- en behandelingsaanbevelingen gedaan voor fluorouracil, capecitabine, tegafur en flucytosine. Daarnaast is het PRAC gestart met een herziening van bepaalde kankergeneesmiddelen met ifosfamide.

Schorsing van ulipristalacetaat, gebruikt  voor de behandeling van baarmoederfibromen,  tijdens de lopende herziening van het risico op leverschade

Het PRAC beveelt vrouwen aan om te stoppen met het innemen van 5 mg ulipristalacetaat (Esmya en generieke geneesmiddelen) voor de behandeling van baarmoederfibromen, terwijl een veiligheidsherziening wordt uitgevoerd. Geen enkele nieuwe patiënt mag starten met de behandeling met deze geneesmiddelen, die tijdens de herziening in de hele Europese Unie (EU) tijdelijk zullen worden geschorst.

Het EMA start zijn herziening op verzoek van de Europese Commissie na een recent geval van leverschade, dat heeft geleid tot een levertransplantatie bij een patiënte die het geneesmiddel gebruikte.

Een herziening van het EMA in 2018 concludeerde dat er een risico bestaat op zeldzame maar ernstige leverbeschadiging met geneesmiddelen met ulipristalacetaat voor de behandeling van baarmoederfibromen. Er werden maatregelen genomen om het risico tot een minimum te beperken. Het EMA start een nieuwe herziening nadat een nieuw geval van ernstige leverschade zich voordeed ondanks de naleving van deze maatregelen.

Er zijn gevallen van ernstig leverletsel gemeld, waaronder vijf die hebben geleid tot transplantatie, bij de meer dan 900 000 patiënten die sinds de vergunning in 2012 zijn behandeld met ulipristalacetaat voor fibromen.

Ulipristalacetaat is ook vergund als geneesmiddel in een eenmalige dosis voor noodanticonceptie. Deze herziening heeft geen invloed op de eenmalige dosis ulipristalacetaat als noodanticonceptiemiddel (ellaOne) en er is geen bezorgdheid over leverschade met deze geneesmiddelen.

Meer informatie en bijgewerkte aanbevelingen zullen worden verstrekt zodra de herziening is afgerond.
 

Informatie voor patiënten

• Patiënten moeten stoppen met het innemen van ulipristalacetaat, gebruikt voor de behandeling van baarmoederfibromen (goedaardige tumoren in de baarmoeder), terwijl het PRAC gegevens over de veiligheid van deze geneesmiddelen herziet. Deze herziening is gestart na een geval van ernstig leverletsel dat leidde tot een levertransplantatie bij een vrouw die ulipristalacetaat nam voor de behandeling van baarmoederfibromen.
• Neemt u ulipristalacetaat voor de behandeling van baarmoederfibromen, neem dan contact op met uw arts voor advies over andere mogelijke behandelingen.
• Raadpleeg uw arts of apotheker als u vragen of zorgen hebt over uw behandeling.
• Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u symptomen van leverschade ontwikkelt zoals vermoeidheid, verlies van eetlust, buikpijn, vergeling van de huid, donkere urine, misselijkheid en braken.
• Er is geen bezorgdheid over leverschade met het eenmalige noodanticonceptiemiddel met ulipristalacetaat (ellaOne).

 

Informatie voor gezondheidszorgbeoefenaars

• Neem zo snel mogelijk contact op met uw patiënten die momenteel worden behandeld met ulipristalacetaat voor baarmoederfibromen en stop hun behandeling. Overweeg andere behandelingsopties waar nodig.
• Adviseer patiënten om tekenen en symptomen van leverschade (zoals misselijkheid, braken, rechtse hypochondriale pijn, anorexia, asthenie en geelzucht) onmiddellijk te melden.
• Het leverfunctieonderzoek moet worden uitgevoerd 2 tot 4 weken nadat de behandeling is gestopt, zoals beschreven in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) van deze geneesmiddelen.
• Start geen behandeling bij nieuwe patiënten op met ulipristalacetaat voor baarmoederfibromen.
• Een rechtstreekse mededeling aan de gezondheidszorgbeoefenaars (Direct Healthcare Professional Communication, DHPC) zal op of kort na 23 maart 2020 worden verstuurd naar de gezondheidszorgbeoefenaars die deze geneesmiddelen voorschrijven of verstrekken. De DHPC zal ook worden gepubliceerd op een daartoe voorziene pagina op de EMA-website evenals op de FAGG-website.

De volgende geneesmiddelen met ulipristalacetaat zijn vergund en op de markt in België:

• Esmya
• EllaOne

Meer informatie is beschikbaar op de EMA-website.
 

Nieuwe test- en behandelingsaanbevelingen voor fluorouracil, capecitabine, tegafur en flucytosine

Het PRAC beveelt aan om patiënten te testen op het tekort aan een enzym genaamd dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) voordat ze starten met de kankerbehandeling met fluorouracil bevattende geneesmiddelen die worden toegediend door injectie of infuus en de verwante geneesmiddelen capecitabine en tegafur die in het lichaam worden omgezet in fluorouracil.

Aangezien de behandeling van ernstige schimmelinfecties met flucytosine (een ander geneesmiddel verwant met fluorouracil) niet moet worden uitgesteld, is het niet nodig om patiënten te testen op DPD-deficiëntie voordat ze met de behandeling beginnen.

Het is niet nodig om patiënten die worden behandeld met topische fluorouracil (aangebracht op de huid voor de behandeling van verschillende huidaandoeningen) te testen voor de behandeling.

Een tekort aan een werkend DPD-enzym,^[1] dat nodig is om fluorouracil af te breken, zorgt ervoor dat fluorouracil zich in het bloed opbouwt. Dit kan leiden tot ernstige en levensbedreigende bijwerkingen zoals neutropenie (laag aantal neutrofielen, een soort witte bloedcellen die nodig zijn om infecties te bestrijden), neurotoxiciteit (beschadiging van het zenuwstelsel), ernstige diarree en stomatitis (ontsteking van het slijmvlies in de mond).

Het PRAC heeft de beschikbare gegevens beoordeeld en heeft de volgende maatregelen aanbevolen om een veilig gebruik van fluorouracil en fluorouracil-gerelateerde geneesmiddelen te waarborgen:
 

Fluorouracil, capecitabine en tegafur

Het testen van patiënten op DPD-deficiëntie wordt aanbevolen voordat de behandeling met een fluorouracilinjectie of -infuus, capecitabine en tegafur wordt gestart. Dit kan gebeuren door het meten van het uracilgehalte (een stof die wordt afgebroken door DPD) in het bloed, of door te controleren op de aanwezigheid van bepaalde mutaties (veranderingen) in het gen voor DPD die gepaard gaan met een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Er moet rekening worden gehouden met relevante klinische richtlijnen.

Patiënten met een gekende volledige DPD-deficiëntie mogen geen fluorouracilinjectie of -infuus, capecitabine of tegafur krijgen, omdat een volledig gebrek aan werkend DPD hen een groter risico op ernstige en levensbedreigende bijwerkingen oplevert.

Voor patiënten met een gedeeltelijke DPD-deficiëntie moet een verlaagde startdosis van deze geneesmiddelen worden overwogen. Omdat de effectiviteit van een verlaagde dosis niet is vastgesteld, kunnen de daaropvolgende doses worden verhoogd als er geen ernstige bijwerkingen zijn. Regelmatige controle van het fluorouracilgehalte in het bloed van patiënten die fluorouracil krijgen door middel van een continu infuus kunnen het resultaat van de behandeling verbeteren.

Voorafgaande testing of dosisaanpassingen op basis van DPD-activiteit zijn niet nodig voor patiënten die topische fluorouracil gebruiken. Dit komt omdat het niveau van fluorouracil dat door de huid in het lichaam wordt geabsorbeerd extreem laag is en de veiligheid van topische fluorouracil naar verwachting niet zal veranderen bij patiënten met een gedeeltelijke of volledige DPD-deficiëntie.
 

Flucytosine

Flucytosine wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige gist- en schimmelinfecties, waaronder sommige vormen van meningitis (ontsteking van de membranen rond de hersenen en het ruggenmerg). Om een vertraging van de opstart van de therapie te voorkomen, is een test voor DPD-deficiëntie voor de behandeling niet nodig.

Patiënten met een gekende volledige DPD-deficiëntie mogen geen flucytosine krijgen, vanwege het risico op levensbedreigende bijwerkingen.

Patiënten met een gedeeltelijke DPD-deficiëntie lopen ook een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. In geval van bijwerkingen moet de behandelende arts overwegen de behandeling met flucytosine te stoppen. Het testen van DPD-activiteit kan ook worden overwogen, aangezien het risico op ernstige bijwerkingen hoger is bij patiënten met een lage DPD-activiteit.

De SKP en de bijsluiter voor artsen en patiënten zullen worden bijgewerkt met de bovenstaande aanbevelingen.

De volgende geneesmiddelen met fluorouracil, capecitabine en tegafur zijn vergund en op de markt in België:

• Fluorouracil: Fluorouracil Accord Healthcare (oplossing voor injectie of infuus), Fluracedyl (oplossing voor injectie), Efudix (huidcrème)
• Capecitabine: Capecitabine Accord, Capecitabine EG en Xeloda
• Tegafur: Teysuno (bevat tegafur in combinatie met gimeracil en oteracil)

Er zijn geen geneesmiddelen met flucytosine vergund en op de markt in België.

Meer informatie is beschikbaar op de EMA-website.
 

Herziening van bepaalde kankergeneesmiddelen met ifosfamide

Het EMA is gestart met een herziening naar bepaalde geneesmiddelen die ifosfamide bevatten om te onderzoeken of er een hoger risico op encefalopathie (hersenaandoening) is met ifosfamide als kant-en-klare oplossing of concentraat voor oplossing dan met de poedervorm.

Ifosfamide wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende soorten kanker, waaronder verschillende vaste tumoren en bloedkankers zoals lymfomen (kanker van witte bloedcellen). Het risico op encefalopathie is al bekend en wordt vermeld in de SKP en de bijsluiter voor deze geneesmiddelen.

In 2016 suggereerde een onderzoek in Frankrijk dat de incidentie van encefalopathie drie  tot vier keer hoger was met de kant-en-klare oplossing dan met het poeder. Uit de destijds uitgevoerde analyses is gebleken dat het risico verband kan houden met de afbraak van de werkzame stof en de onzuiverheden die zich in de loop van de tijd in de oplossing ontwikkelen. Als gevolg daarvan is de houdbaarheid van de oplossing in Frankrijk verminderd. Twee recente studies^[2],[3] suggereerden echter dat het risico op encefalopathie met de oplossing hoger blijft dan het risico met het poeder. Een grondigere herziening werd nodig geacht.

Het EMA zal nu de beschikbare gegevens over het risico van encefalopathie met de kant-en-klare ifosfamideoplossing of concentraat voor oplossing beoordelen en aanbevelen of de vergunningen voor het in de handel brengen van deze producten moeten worden gehandhaafd, aangepast, geschorst of ingetrokken.

Het volgende geneesmiddel met ifosfamide is vergund en wordt op de markt gebracht in België:

• Holoxan.

Meer informatie is beschikbaar op de EMA-website.