Veiligheid, doeltreffendheid en bioequivalentie

Deze pagina licht de gegevens betreffende de doeltreffendheid en veiligheid nodig in het kader van een registratiedossier van een generisch geneesmiddel toe.

Bioequivalentie

Algemene regels

Twee geneesmiddelen zijn therapeutisch gelijkwaardig als ze bio-equivalent zijn, d.w.z dat de mate en de snelheid waarin het geneesmiddel in zijn actieve vorm in de algemene circulatie terechtkomt na toediening van dezelfde dosis gelijk is, hetgeen weerspiegeld wordt door identieke effectiviteit en veiligheid.

Aantonen van de bio-equivalentie gebeurt als volgt: op basis van plasmaconcentratie/tijd-curves wordt de mate en snelheid van absorptie van het/de actief/actieve bestandde(e)l(en) van het test- en het referentiegeneesmiddel vergeleken bij een aantal gezonde proefpersonen.

Hiervoor gebruikt men volgende farmacokinetische parameters:

• de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve van het actief bestanddeel (AUC), hetgeen een parameter is voor de mate van absorptie,
• de maximale plasmaconcentratie van het actief bestanddeel (Cmax),
• het tijdstip waarop de maximale plasmaconcentratie waargenomen wordt (Tmax), hetgeen een parameter is voor de snelheid van absorptie van het actief bestanddeel.

De evaluatie van deze gegevens gebeurt volgens wetenschappelijk aanvaarde statistische methodes. De gemiddelden van de farmacokinetische parameters van de twee geneesmiddelen worden vergeleken en de 90% confidentie-intervallen worden berekend. De bio-equivalentie is aangetoond indien de confidentie-intervallen van deze kinetische parameters binnen de marge 80-125% liggen.

In de praktijk zal in de meeste gevallen de bio-equivalentie tussen twee producten slechts kunnen aangetoond worden indien de gemiddelde waarden voor AUC en Cmax niet meer dan 5% verschillen tussen het test product en referentie product. Omwille van de variabilititeit in biologische beschikbaarheid eigen aan elk product en elke patiënt, zouden verschillen in gemiddelde waarden van meer dan 5% betrouwbaarheidsintervallen kunnen geven die de limieten 80-125% overschrijden.

Voor sommige actieve bestanddelen en voor bepaalde farmaceutische vormen kan aangenomen worden dat de bio-equivalentie bestaat, en dus therapeutische gelijkwaardigheid, tussen het test- en referentiegeneesmiddel zonder een bio-equivalentiestudie in vivo te moeten uitvoeren; dit kan dan bijvoorbeeld op basis van in vitro gegevens.

Bijzondere gevallen

Er worden veel vragen gesteld over de bio-equivalentie van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en over de therapeutische gelijkwaardigheid van de verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel. Enkele inlichtingen volgen:

  Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte

  Definitie

Voor sommige geneesmiddelen kunnen relatief kleine verschillen in dosis of concentratie aanleiding geven tot therapeutisch falen en/of ernstige ongewenste effecten. Deze geneesmiddelen worden geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte genoemd, wat betekent dat er slechts een klein verschil is tussen de toxische dosis en de therapeutische dosis. Voor de meeste van deze geneesmiddelen is een monitoring nodig, m.a.w. een opvolging van de concentratie in het bloed om de behandeling van de patiënt op te volgen en individueel aan te passen.

De geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte bevinden zich hoofdzakelijk in de hieronder vermelde therapeutische klassen. Deze lijst is weliswaar niet volledig.

• Anti-aritmica,
• Anti-epileptica,
• Orale anticoagulantia,
• Digitalisglycosiden,
• Immunosuppressiva,  
• Theofylline en afgeleiden.

  Bio-equivalentie van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte

Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte kan een klein verschil in de beschikbare hoeveelheid in het organisme ernstiger gevolgen hebben dan voor andere geneesmiddelen. Hierbij moet men aldus strikte garanties hebben wat hun bio-equivalentie betreft, dit met name voor een generisch geneesmiddel dat vergeleken wordt met een origineel geneesmiddel.

Bij de beoordeling van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, of het nu generische geneesmiddelen betreft of andere, gebruiken de deskundigen nauwgezet en uiterst nauwkeurig aangepaste criteria, zodat de doeltreffendheid, veiligheid en kwaliteit gelijkaardig aan die van andere geneesmiddelen gewaarborgd kunnen worden.

Bijvoorbeeld, de statistische beoordeling van de verschillende farmacokinetische parameters die gebruikt worden bij de bio-equivalentie, kan strenger zijn voor deze geneesmiddelen door het gebruik van nog nauwere limietwaarden. De strikte marge van 80-125% die gewoonlijk gehanteerd wordt, wordt in sommige gevallen, beperkt tot 90-111%.

Zelfs als de bio-equivalentie tussen twee geneesmiddelen verzekerd wordt, is het wenselijk dat de arts toch bepaalde voorzorgsmaatregelen in acht neemt bij een eventuele overgang (therapeutische switching) van een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte tot een ander geneesmiddel met hetzelfde actief bestanddeel, of het nu originele of generische geneesmiddelen betreft. Bij een dergelijke verandering is een nauwgezettere opvolging noodzakelijk gedurende de overgangsperiode, met een eventuele aanpassing van de dosis.

In het algemeen wordt de ‘therapeutische switching’ van producten die actieve bestanddelen bevatten met een smalle therapeutische breedte (of het nu gaat van generiek naar innovator, van innovator naar innovator, van generiek naar generiek of van innovator naar generiek) afgeraden aangezien kleine schommelingen in plasmaconcentraties kunnen leiden tot veranderingen in de doeltreffendheid en veiligheid.

  Verschillende zouten van eenzelfde werkzaam bestanddeel

Veel actieve bestanddelen kunnen voorkomen onder verschillende zoutvormen, bijvoorbeeld morphine hydrochloride en morphine sulfaat. De vraag wordt gesteld in hoeverre deze zouten onderling verschillen wat betreft hun absorptie, distributie en eliminatie in het organisme.

Over het algemeen zijn de oplosbaarheid, de stabiliteit en de toxiciteit van de verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel gelijkaardig. Enkel in uitzonderlijke gevallen zijn verschillen geconstateerd (bijvoorbeeld bij de oplosbaarheid en de absorptiesnelheid van de zouten van propoxyfeen, bij de stabiliteit van de zouten van pilocarpine, lincomycine of pencilline G of bij de lokale tolerantie van de zouten van alprenolol). Over het algemeen heeft het verschil in zoutvorm dus geen invloed op het gedrag van het geneesmiddel in het organisme en brengt het geen verandering teweeg in de therapeutische activiteit.

Tijdens het onderzoek van de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen, houden de deskundigen bij de beoordeling van generische of andere geneesmiddelen  rekening met de voorgestelde zoutvorm en garanderen alsook de doeltreffendheid, de veiligheid en de kwaliteit voor de verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel.

De therapeutische equivalentie tussen twee geneesmiddelen die verschillende zouten bevatten van eenzelfde actief bestanddeel, wordt aangetoond door het uitvoeren van een bio-equivalentiestudie. Het volstaat echter niet om enkel de therapeutische equivalentie tussen de twee zoutvormen aan te tonen aangezien ze niet alleen dezelfde doeltreffendheid moeten bezitten maar ook hetzelfde veiligheidsprofiel moeten vertonen. Dit betekent dat in aanvulling van de bio-equivalentiestudie ook een toxicologische evaluatie nodig is.

Substitutie en voorschrijven op stofnaam

Samenvatting van de kenmerken van het product / bijsluiter

Samenvatting van de kenmerken van het product

De “samenvatting van de kenmerken van het product” (wetenschappelijke bijsluiter, bedoeld voor de zorgverstrekkers) is een weergave van de officieel aanvaarde resultaten van de farmacologische, toxicologische en klinische studies.

Bij het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen via een Europese procedure kan de formulering van sommige rubrieken (o.a. indicaties) verschillend zijn voor het originele en het generische geneesmiddel.

Bijsluiter

De bijsluiter bevat eveneens de officieel aanvaarde resultaten van de farmacologische, toxicologische en klinische studies, maar is bestemd voor het publiek en moet dus leesbaar en begrijpelijk zijn voor de patiënten. De bijsluiter is terug te vinden in de verpakking.

Sinds 26 mei 2006 moet bij aanvragen voor het in handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik tevens het bewijs en resultaat toegevoegd worden van het overleg met patiëntengroepen inzake de leesbaarheid van de bijsluiter. Dit overleg met patiëntengroepen kan gebeurd zijn in eender welke Lidstaat en dus ook in eender welke taal. Het verslag van de resultaten ervan dient in één van de drie landstalen of in het Engels te zijn. Dit overleg wordt in het Engels weergegeven door ‘User testing’ of ‘Readability testing’. Deze vereiste is geldig voor alle originele en generische geneesmiddelen.

Geneesmiddelenbewaking

Na het in de handel brengen zijn alle geneesmiddelen onderworpen aan de geneesmiddelenbewaking. De houders van een vergunning voor het in de handel brengen zijn verplicht alle vermoedelijke ongewenste effecten die zich voordoen te melden bij de bevoegde autoriteit.

Ook de gezondheidswerkers worden hiertoe aangespoord.

Op grond van de evaluatie van de ingediende gegevens kan de Minister, indien nodig, acties ondernemen om de kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid van het betrokken geneesmiddel voortdurend te garanderen.

Zowel de generische als de originele geneesmiddelen zijn aan de geneesmiddelenbewaking onderworpen.