Bioequivalentie van generische geneesmiddelen

Algemene regels

Twee geneesmiddelen zijn therapeutisch gelijkwaardig als deze bio-equivalent zijn of dus als de mate en de snelheid waarin het geneesmiddel in de actieve vorm in de algemene circulatie terechtkomt na toediening van dezelfde dosis gelijk is, wat wordt weerspiegeld door identieke veiligheid en doeltreffendheid.

Bio-equivalentie kan worden aangetoond op basis van plasmaconcentratie/tijd-curves die de mate en snelheid van absorptie van het/de actief/actieve bestandde(e)l(en) van het test- en het referentiegeneesmiddel vergeleken bij een aantal gezonde proefpersonen. Hierbij worden de volgende farmacokinetische parameters gevolgd:

  • de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve van het actief bestanddeel (AUC), wat een parameter is voor de mate van absorptie;
  • de maximale plasmaconcentratie van het actief bestanddeel (Cmax);
  • het tijdstip waarop de maximale plasmaconcentratie wordt waargenomen (Tmax), wat een parameter is voor de snelheid van absorptie van het actief bestanddeel.

De evaluatie van deze gegevens gebeurt volgens wetenschappelijk aanvaarde statistische methodes. De gemiddelde waarden van de farmacokinetische parameters van de twee geneesmiddelen worden vergeleken en de 90 % confidentie-intervallen worden berekend. De bio-equivalentie is aangetoond wanneer de confidentie-intervallen van deze kinetische parameters binnen de marge 80-125 % liggen.

In de praktijk zal in de meeste gevallen de bio-equivalentie tussen twee producten slechts kunnen worden aangetoond wanneer de gemiddelde waarden voor AUC en Cmax niet meer dan 5 % verschillen tussen het testproduct en referentieproduct. Omwille van de variabiliteit in biologische beschikbaarheid eigen aan elk product en elke patiënt, zouden verschillen in gemiddelde waarden van meer dan 5 % confidentie-intervallen kunnen geven die de limieten 80-125 % overschrijden.

Voor sommige actieve bestanddelen en voor bepaalde farmaceutische vormen kan worden aangenomen dat de bio-equivalentie bestaat, en dus therapeutische gelijkwaardigheid, tussen het test- en referentiegeneesmiddel zonder een bio-equivalentiestudie in vivo te moeten uitvoeren. Dit kan dan bijvoorbeeld op basis van in-vitrogegevens.

Bijzondere gevallen

Er worden veel vragen gesteld over de bio-equivalentie van geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en over de therapeutische gelijkwaardigheid van de verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel.

  • Geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge

Voor sommige geneesmiddelen kunnen relatief kleine verschillen in dosis of concentratie aanleiding geven tot therapeutisch falen en/of ernstige bijwerkingen. Deze geneesmiddelen worden geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge genoemd, wat betekent dat er slechts een klein verschil is tussen de toxische dosis en de therapeutische dosis. Voor de meeste van deze geneesmiddelen is een monitoring nodig of dus een opvolging van de concentratie in het bloed om de behandeling van de patiënt op te volgen en individueel aan te passen.

Onder de geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge vinden we hoofdzakelijk:

- anti-aritmica;

- anti-epileptica;

- orale anticoagulantia;

- digitalisglycosiden;

- immunosuppressiva;

- theofylline en afgeleiden.

Bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge kan een klein verschil in de beschikbare hoeveelheid in het organisme ernstigere gevolgen hebben dan voor andere geneesmiddelen. Hierbij is het noodzakelijk strikte garanties te hebben wat hun bio‑equivalentie betreft wanneer een generisch geneesmiddel wordt vergeleken met een origineel geneesmiddel.

Bij de beoordeling van geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge, originele en generische, gebruiken de experten nauwgezet en uiterst nauwkeurig aangepaste criteria, zodat de doeltreffendheid, veiligheid en kwaliteit gelijkaardig aan die van andere geneesmiddelen kunnen worden gewaarborgd.

Ter illustratie

De statistische beoordeling van de verschillende farmacokinetische parameters die worden gebruikt bij de bio-equivalentie, kan strenger zijn voor deze geneesmiddelen door het gebruik van nog nauwere limietwaarden. De strikte marge van 80-125 % die gewoonlijk wordt gehanteerd, wordt in sommige gevallen, beperkt tot 90-111 %.

Zelfs wanneer de bio-equivalentie tussen twee geneesmiddelen, originele of generische, is aangetoond, is het wenselijk dat de arts toch bepaalde voorzorgsmaatregelen in acht neemt bij een eventuele overgang (therapeutische switch) van een geneesmiddel met een nauwe therapeutische marge tot een ander geneesmiddel met hetzelfde actief bestanddeel. Bij een dergelijke verandering is een nauwgezettere opvolging noodzakelijk gedurende de overgangsperiode, met een eventuele aanpassing van de dosis.

In het algemeen wordt een therapeutische switch van geneesmiddelen met actieve bestanddelen met een nauwe therapeutische marge (of het nu gaat van generisch naar origineel, van origineel naar origineel, van generisch naar generisch of van origineel naar generisch) afgeraden aangezien kleine schommelingen in plasmaconcentraties kunnen leiden tot veranderingen in de doeltreffendheid en veiligheid.

  • Verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel

Veel actieve bestanddelen kunnen voorkomen onder verschillende zoutvormen (bv. morfinehydrochloride en morfinesulfaat). De vraag wordt gesteld in hoeverre deze zouten onderling verschillen op het vlak van hun absorptie, distributie en eliminatie door/in het organisme.

Over het algemeen zijn de oplosbaarheid, de stabiliteit en de toxiciteit van de verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel gelijkaardig. Enkel in uitzonderlijke gevallen zijn verschillen vastgesteld (bv. bij de oplosbaarheid en de absorptiesnelheid van de zouten van propoxyfeen, bij de stabiliteit van de zouten van pilocarpine, lincomycine of penicilline G of bij de lokale tolerantie van de zouten van alprenolol). Over het algemeen heeft het verschil in zoutvorm dus geen invloed op het gedrag van het geneesmiddel in het organisme en brengt het geen verandering teweeg in de doeltreffendheid.

Tijdens het onderzoek van de aanvraag tot het verkrijgen van de vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel (VHB), houden de experten bij de beoordeling van geneesmiddelen rekening met de voorgestelde zoutvorm en garanderen ook de doeltreffendheid, de veiligheid en de kwaliteit voor de verschillende zouten van eenzelfde actief bestanddeel.

De therapeutische equivalentie tussen twee geneesmiddelen die verschillende zouten bevatten van eenzelfde actief bestanddeel, wordt aangetoond door het uitvoeren van een bio‑equivalentiestudie. Het volstaat niet om enkel de therapeutische equivalentie tussen de twee zoutvormen aan te tonen aangezien deze niet alleen dezelfde doeltreffendheid moeten bezitten maar ook hetzelfde veiligheidsprofiel moeten vertonen. Dit betekent dat in aanvulling van de bio-equivalentiestudie ook een toxicologische evaluatie nodig is.

Laatste update op 20/09/2018