Antidiabetica die inwerken op het incretinehormoon glucagon-like peptide-1 (GLP-1): update

Het Comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use) van het Europees geneesmiddelenbureau (EMA: European Medicines Agency) heeft de herziening van geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1 in de behandeling van type 2-diabetes afgerond. Het is van mening dat de beschikbare gegevens niet toelaten om de bezorgdheden over het risico op bijwerkingen ter hoogte van de pancreas (alvleesklier) geassocieerd met deze geneesmiddelen te bevestigen. Deze klasse van geneesmiddelen omvat de incretinemimetica en de gliptines gecommercialiseerd in België onder de benamingen BYETTA en VICTOZA enerzijds en GALVUS, JANUVIA, ONGLYZA en TRAJENTA anderzijds.

De opkomst van type 2-diabetes is een belangrijke uitdaging binnen de volksgezondheid. Behandelingen op basis van geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1 zijn effectieve behandelingen voor type 2-diabetes en een toevoeging aan de beschikbare therapie-opties. De geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1 groeperen twee klassen van geneesmiddelen:

- de analogen van glucagon-like peptide-1 (GLP-1) of incretinemimetica: deze bootsen de werking van het menselijk incretinehormoon GLP-1 na.
- inhibitoren van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) of gliptines: DPP-4 is een enzyme dat het incretinehormoon GLP-1 inactiveert; DPP-4-inhibitoren verminderen de werking van DPP-4 waardoor de concentratie aan werkzaam incretinehormoon verhoogt.

Beide geneesmiddelen leiden dus, via verschillende mechanismen, tot hetzelfde resultaat: ze versterken het effect van het incretinehormoon GLP-1 dat de glucosegehaltes (suiker) in het bloed regelt.

De herziening van deze geneesmiddelen werd uitgevoerd naar aanleiding van de publicatie van een studie uitgevoerd door een groep van onafhankelijke academische onderzoekers  die een verhoogd risico suggereerde op pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier) en op metaplasie van de pancreas (transformatie van celweefsel) bij patiënten met type 2-diabetes behandeld met een geneesmiddel dat inwerkt op het incretinehormoon GLP-1. De bevindingen waren gebaseerd op onderzoek van een klein aantal stalen van pancreasweefsel verkregen van orgaandonors met en zonder diabetes mellitus (of suikerziekte) en van wie het overlijden niet toe te schrijven is aan diabetes.

Na een analyse van deze publicatie en raadpleging van een panel van deskundigen, benadrukt het CHMP dat de studie zelf een aantal methodologische tekortkomingen en potentiële bronnen van bias (fouten) vertoont. Er zijn verschillen tussen de bestudeerde groepen met betrekking tot de leeftijd, het geslacht, de duur van de ziekte en de behandelingen vastgesteld. Dit alles verhindert een eenduidige interpretatie van de resultaten.

Het CHMP stelt ook vast, na een herziening van alle beschikbare niet-klinische en klinische gegevens, dat er geen verandering in bewijs is met betrekking tot de risico's op bijwerkingen ter hoogte van de pancreas geassocieerd met het gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1.

Een klein aantal gevallen van pancreatitis zijn gemeld in klinische proeven. Bovendien werden ook via spontane meldingen een aanzienlijk aantal gevallen gezien, maar deze moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd. In de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) en de bijsluiter van al deze geneesmiddelen zijn reeds waarschuwingen opgenomen, maar het CHMP is van mening dat het waardevol zou zijn om de formulering van deze waarschuwingen te harmoniseren voor alle geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1, zodat patiënten en gezondheidszorgbeoefenaars consistent advies krijgen.

Voor wat betreft pancreaskanker, tonen de gegevens uit klinische studies geen verhoogd risico geassocieerd met de betreffende geneesmiddelen aan. Echter, het aantal voorvallen is te klein om definitieve conclusies te trekken. Als gevolg van hun werkingsmechanisme (stimulatie van de beta-cel-functie en inhibitie van de alfa-cel-functie) blijven er een aantal onzekerheden wat betreft de langetermijneffecten van deze geneesmiddelen op de pancreas. Inspanningen om meer gegevens te verzamelen zijn gaande.

De houders van een vergunning voor het in de handel brengen (VHB) van geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1 monitoren nauwgezet de bijwerkingen, in het bijzonder deze op de pancreas. Ze rapporteren hun bevindingen regelmatig aan het Europees geneesmiddelenbureau (EMA) voor evaluatie. Verschillende studies zijn gepland of zijn lopende, waaronder studies die een grote hoeveelheid gegevens moeten opleveren. Ze zullen toelaten om de problematiek beter te begrijpen en de risico’s geassocieerd met deze geneesmiddelen te kwantificeren, in het bijzonder het voorkomen van pancreatitis en pancreaskanker. De toegevoegde waarde van het opstarten van bijkomende studies zal ook worden onderzocht. De VHB-houders zullen  de risicobeheerprogramma’s (RMPs: risk management plans) voor deze geneesmiddelen overeenkomstig moeten aanpassen.

Bovendien zijn er sinds 2011 twee grote onafhankelijke studies aan de gang om het risicoprofiel van diabetesbehandelingen in het algemeen, en meer specifiek hun risicoprofiel met betrekking tot de pancreas, te evalueren. De eerste resultaten van deze studies, die worden gefinancierd door de Europese Commissie, worden verwacht in het voorjaar van 2014. In tussentijd gaat het EMA door met monitoren en evalueren van alle informatie die beschikbaar komt over deze geneesmiddelen om te verzekeren dat hun baten-risicoverhouding positief blijft.

Nota’s

1. Dit bericht, samen met alle betrokken documenten, is beschikbaar op de website van het EMA.

2. De geneesmiddelen die inwerken op het incretinehormoon GLP-1 zijn op de Belgische markt onder volgende benamingen:
- GLP-1- analogen of incretinemimetica: Byetta en Victoza
- DPP-4-inhibitoren of gliptines: Galvus, Januvia, Onglyza en Trajenta.

3. De referentie van de studie is de volgende: Butler et al, Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas With Incretin Therapy in Humans With Increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the Potential for Glucagon-Producing Neuroendocrine Tumors; Diabetes. 2013 Jul; 62(7):2595-604.

4. De herziening werd uitgevoerd volgens Artikel 5(3) van de Europese Richtlijn (EC) 726/2004.

5. Meer informatie over het werk van het EMA kan gevonden worden op de website: www.ema.europa.eu


Contact
vig@fagg.be

 


 

Laatste update op
09/08/2013